동정맥루 부전(HAFF)에 대한 고강도 아토르바스타틴: 타당성 파일럿 연구 (HAFF)

연구 배경 및 목적. 새로 생성된 동정맥 누공(AVF)의 약 30~50%는 혈액 투석을 지원하기 위해 독립적으로 성숙하지 않아 구제 중재 또는 누공 포기 및 새로운 투석 액세스 생성으로 이어집니다. 따라서 실패한 AVF는 이환율, 사망률 및 의료 비용 증가와 관련이 있습니다.

2건의 발표된 연구만이 AVF 원발성 실패에 대한 스타틴의 효과를 평가했으며 결과는 대조되었습니다. Pisoniet al. 317명의 환자에 대한 후향적 분석을 사용하고 모든 스타틴을 약물 등급으로 통합하여 스타틴이 AVF 성숙을 개선하지 못한다고 결론지었습니다. 불행하게도, 이 접근법은 AVF 리모델링에 대한 별개의 약물의 잠재적인 다발성 효과를 간과합니다. Pisoni 등 연구의 한계를 극복하기 위해 연구자들은 최근 535명의 환자에 대한 후향적 분석을 사용하여 AVF 결과에 대한 세 가지 다른 스타틴(아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 심바스타틴)의 이점을 평가하는 원고를 발표했습니다. 마이애미 대학과 공동으로 수행한 이 작업에서 연구자들은 아토르바스타틴에 의한 AVF 일차 실패의 통계적으로 유의미한 위험 감소(76%, 교차비[OR] 0.18, p=0.005)를 발견했습니다. 다른 스타틴은 이 코호트에서 AVF 성숙을 크게 개선하지 않았습니다. 흥미롭게도, 이 연구는 아토르바스타틴이 1단계 AVF에 특히 유익하고(96% 위험 감소, OR 0.03, p=0.005), 더 높은 용량의 약물이 1단계 누공에서 더 낮은 1차 실패율과 관련이 있음을 보여주었습니다. 동일한 그룹에서 수행한 두 가지 추가 연구(전향적 연구 및 또 다른 후향적 연구)는 또한 누공 생성 전에 스타틴을 사용하는 것이 AVF의 비보조 생존에 유익하다는 것을 나타내는 이 발견을 뒷받침합니다.

다른 스타틴과 비교하여 아토르바스타틴은 독특한 물리화학적 및 약동학적 프로필을 가지고 있습니다. 이러한 특성은 연구자의 연구에서 아토르바스타틴의 차별적인 다발성 작용을 설명할 수 있으며 AVF 생성 후 혈관 재형성을 개선하는 데 있어 아토르바스타틴이 다른 아토르바스타틴보다 우수한 이유를 설명할 수 있습니다.

위의 결과를 바탕으로 연구자들은 AMC에서 AVF 수술을 받는 ESRD 환자를 대상으로 한 연구의 타당성을 평가하기 위한 파일럿 임상 시험을 제안합니다. 실제로 조사관의 장기 목표는 AVF 1차 실패 감소를 위한 안전하고 저렴한 치료 개입으로서 아토르바스타틴의 효능을 테스트하기 위한 대규모 다기관 2상 무작위 통제 시험(RCT)의 실현입니다.

현재 제안은 다음 특정 목표(SA)에 제시된 대로 구현될 것입니다. Albany Medical College에서 아토르바스타틴을 복용하고 AVF 수술을 받는 환자와 함께 RCT 수행 가능성을 평가합니다.

이 연구의 주요 결과는 이 시술을 받는 ESRD 환자에 대한 표준 임상 및 실험실 테스트를 통해 수술 후 6주 동안 환자를 모집하고 후속 조치를 취하는 우리의 능력이 될 것입니다. 이 파일럿 연구는 적격성 기준의 적절성, 환자 모집 및 유지율, 규정 준수, 직원 및 현장의 역량(시설 및 연구 코디네이터, 약사, 간호사 등의 가용성 및 준비성 포함)과 같은 중요한 타당성 측면을 평가하는 데 도움이 될 것입니다. 또한 부작용을 문서화합니다.

2차 종점은 누공 생성 6주 후 직경 및 AVF 혈류의 초음파(US) 측정이 될 것입니다. 6주의 직경과 혈류는 AVF 성숙의 예측인자로서 가치가 있는 것으로 나타났으며, 이 정보를 갖는 것은 제안된 개입의 분산 추정을 얻은 후 향후 주요 시험을 위한 샘플 크기를 더 잘 평가하는 데 유용합니다. 이 정보는 앞으로 공부 시간과 비용을 줄이는 데 도움이 될 것입니다.

연구 설계 등록. AVF 생성을 받을 예정인 환자는 수술 약 1개월 전에 Albany Medical College의 참여 외과의사에 의해 평가됩니다. 수술 전 혈관 평가는 도플러 초음파로 수행되며 수술 또는 제안된 개입과 관련된 추가 관련 정보에 대해 환자의 차트를 검토합니다. PI 및/또는 혈관 외과 의사, 임상 연구 코디네이터(CRC)가 잠재적인 후보자에게 접근하여 이 연구에 등록할 것입니다. 피험자가 정보에 입각한 동의를 얻는 데 동의하는 경우 기준선 간 검사 기능(LFT), C 반응성 단백질(CRP), 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 및 지질 프로파일에 대해 혈액을 수집하고 환자의 임상 정보를 입력합니다. Qualtrics(임상 연구 관리 소프트웨어). 기본 혈액 패널의 결과가 제외를 정당화하지 않고 적격성 기준이 충족되는 경우, 환자에게 연락하여 연구 약물과 치료를 시작해야 하는 날짜(수술 2주 전)를 받게 됩니다. 환자의 주치의에게 통보되고 환자의 전자 기록에 메모가 입력되어 연구 참여를 알립니다. 치료 시작 전날 환자에게 미리 알림으로 전화를 겁니다. 연구자의 목표는 아토르바스타틴(40mg, 1일 1회) 또는 위약을 받도록 무작위로 배정될 50명의 환자를 등록하는 것입니다. 활성 약물과 일치하는 위약은 Lipitor의 원래 생산자이자 소유주인 Pfizer Inc.(NY, New York)에 의해 합성될 것입니다. 결과가 편향되지 않도록 하기 위해 참가자나 연구원 모두 어떤 환자가 위약 그룹이나 스타틴 그룹에 속하는지 알 수 없습니다. 각 환자는 8주 동안 연구에 참여하게 됩니다. 이 연구는 2년 이내에 완료될 것입니다.

정보에 입각한 동의(ICF). 조사관은 AMC 기관 심사 위원회(Institutional Review Board)와 미국 보건부 및 인간 연구 보호국(Office for Human Research) 보호 지침을 따를 것입니다. 피험자는 Albany Medical College의 혈액 투석 및 만성 신장 질환 집단에서 이 연구를 위해 모집될 것입니다. 모든 환자는 연구 등록, 준수 또는 유지와 관계없이 동일한 표준 치료를 받게 됩니다. 피험자는 마음대로 연구를 철회할 수 있습니다.

샘플 크기 및 통계적 고려 사항. 이 타당성 파일럿 시험은 현장 및 조사자 수준에 초점을 맞추고 검정력 계산을 제공할 필요가 없습니다. 그러나 이 연구는 파일럿 시험 크기가 주 시험과 시험 시험을 결합한 전체 표본 크기에 영향을 미칠 수 있기 때문에 향후 2상 시험의 맥락에서 보아야 합니다. 팔당 25명의 환자(총 50명)의 시험 표본 크기는 Whitehead et al.에 따라 선택되었으며 중간 실험 효과 크기가 관찰되는 경우 연구자에게 2차 종점의 표준화된 분산을 계산하는 추가 이점을 제공할 수 있습니다.

후속 조치. 환자의 후속 조치는 PI와 CRC에 의해 수행됩니다. AVF 수술 당일 환자는 순응도 및 부작용을 평가하기 위해 면담을 하게 됩니다. 환자가 심각한 부작용을 보고하면 치료를 중단하고 최종 혈액 패널(LFT, CRP, CPK 및 지질)을 지시합니다. 그렇지 않으면 환자는 수술 후 2-3주(치료 시작 후 5-6주)에 혈관 외과 의사와의 다음 후속 약속까지 치료를 계속하도록 상기시킬 것입니다. 스타틴 요법을 시작한 환자를 모니터링하기 위한 ACC/AHA(American College of Cardiologists/American Heart Association) 지침에 따라 LFT를 수행할 때. 최종 평가 전에 외과적 합병증이 발생하는 경우 이를 기록하고 그에 따라 치료하며 연구 치료제를 중단합니다. 최종 평가일(개입 개시 후 8주)에 순응도를 평가하고 도플러 초음파 및 청진으로 AVF 상태를 평가합니다. 2차 종점(AVF 직경 및 혈류량)이 기록되고 기준선에서 수행된 대로 최종 실험실 패널이 그려집니다. 추가 결과에는 기준선에서 지질 프로필, LFT 및 CRP의 변화가 포함됩니다. 부작용 빈도; 뿐만 아니라 연구의 각 부문에서 환자 순응도 및 유지율.

주제 인구. 조사관은 Albany Medical College의 클리닉에서 AVF 생성을 받을 예정인 4기 또는 5기 CKD가 있는 18세 이상의 피험자 50명을 등록할 것입니다. AMC는 소외된 소수 민족에게 의료 서비스를 제공한 오랜 역사를 가지고 있습니다. 연구자의 이전 연구에서 여성은 연구 인구의 45%를 구성했고, 30%는 흑인, 10%는 히스패닉, 5%는 기타 소수 인종(아시아인, 아메리카 원주민 등)이었습니다. 조사관은 현재 제안서에 여성과 소수 민족이 포함되는 비율이 비슷할 것으로 예상합니다. 여성의 AVF 성숙률 실패가 증가한 것으로 보고되었으므로 제안된 개입으로 잠재적으로 더 많은 혜택을 얻을 수 있습니다. 전반적으로 조사관은 이 연구에서 특정 민족 또는 인종 그룹의 환자를 모집하는 것을 목표로 하지 않습니다.

데이터 분석. 분석은 참여하는 생물통계학자, PI 또는 그들의 감독 하에 다른 연구 연구원에 의해 모든 환자가 연구를 완료한 후에 수행됩니다. 기준선 및 후속 실험실 검사 외에도 연령, 성별, 민족, 이전 혈관 접근 및 수술 이력, 동시 약물 및 동반 질환을 포함한 관련 임상 정보가 환자로부터 수집됩니다. 실험실 값 및 연령과 같은 수치 변수를 제외하고 다른 모든 임상 변수는 이진법으로 주석 처리됩니다. 연구가 끝날 때 두 치료 부문의 환자 특성을 비교하여 동등성을 보장합니다. 연구 데이터는 모든 등록된 환자가 관찰 기간이 끝날 때 고려되는 권장 치료 의도 프로토콜에 따라 분석됩니다. 기준선 특성의 차이가 통계적으로 유의하지 않은 경우(p<0.05), 피셔의 정확 검정을 사용하여 AVF 혈류와 연구 아암 사이의 직경을 비교합니다. 한편, 하나 이상의 관련 기본 변수에서 유의미한 차이가 감지되면 로지스틱 회귀 분석을 사용하여 이차 종료점에 대한 기본 공변량의 영향을 조정합니다. 순응도, 유지율 및 부작용의 평가도 모든 환자 및 별개의 하위 집단에 대해 수행될 것입니다. 규정 준수가 문제로 확인되면 프로토콜별 접근 방식을 사용한 엔드포인트 분석이 고려됩니다. SAS 통계 소프트웨어 패키지 버전 9.2(Cary, NC)가 모든 통계 분석에 사용됩니다.

위험. 아토르바스타틴은 안전성 및 이상반응 프로파일이 잘 확립되어 있으며 이미 다양한 적응증에 대한 혈액투석 인구에서 사용되고 있습니다. 이 시험에 등록된 만성 신장 질환 참가자는 심혈관 사건의 위험이 높으며, 등록 전 마지막 6개월 동안 스타틴 무경험자 또는 스타틴을 복용하지 않은 환자만 참가 자격이 있지만, 이러한 환자 중 상당수는 이미 스타틴 치료의 적응증. 잠재적인 부작용의 발생을 최소화하기 위해 조사관은 등록 전에 연구의 잠재적 후보를 신중하게 평가하고 2013 ACC/AHA 혈중 콜레스테롤 지침 권장 사항을 따를 것입니다. 조사관은 기준선에서, 요법 개시 후 5-6주에, 그리고 요법의 8주에 최종 후속 조치에서 공복 지질 패널, 간 트랜스아미나제 수준, CRP 및 CPK를 수행할 것입니다. 정맥 절개 및 수술 관련 합병증 외에 이 연구에서 수행될 절차와 관련된 추가 위험은 없습니다.

이익. 이 연구에서 아토르바스타틴의 큰 잠재적 이점은 치료군에서 일차 AVF 실패를 줄이는 것입니다. 이 파일럿 연구에서 얻은 지식은 가장 중요할 것이며 광범위하게 이용 가능한 약물로 AVF 일차 실패의 효과적인 치료를 향한 길을 닦을 2상 시험으로 이어질 수 있습니다.