Hochintensives Atorvastatin bei arteriovenösem Fistelversagen (HAFF): Eine Machbarkeits-Pilotstudie (HAFF)

HINTERGRUND UND ZWECK DER STUDIE. Ungefähr 30–50 % der neu geschaffenen arteriovenösen Fisteln (AVF) reifen nie unabhängig, um die Hämodialyse zu unterstützen, was zu Rettungseingriffen oder zum Aufgeben der Fistel und zur Schaffung eines neuen Dialysezugangs führt. Fehlgeschlagene AVFs sind daher mit erhöhter Morbidität, Mortalität und Gesundheitsausgaben verbunden.

Nur zwei veröffentlichte Studien haben die Wirkung von Statinen auf das primäre AVF-Versagen untersucht, mit gegensätzlichen Ergebnissen. Pisoniet al. kamen zu dem Schluss, dass Statine die AVF-Reifung nicht verbesserten, indem sie eine retrospektive Analyse von 317 Patienten verwendeten und alle Statine als Wirkstoffklasse zusammenfassten. Leider übersieht dieser Ansatz die potenziellen pleiotropen Wirkungen verschiedener Medikamente auf die AVF-Umgestaltung. Um die Einschränkungen der Studie von Pisoni et al. zu überwinden, veröffentlichten die Forscher kürzlich ein Manuskript, in dem die Vorteile von drei verschiedenen Statinen (Atorvastatin, Rosuvastatin und Simvastatin) auf AVF-Ergebnisse anhand einer retrospektiven Analyse von 535 Patienten bewertet wurden. In dieser in Zusammenarbeit mit der University of Miami durchgeführten Arbeit fanden die Forscher eine statistisch hochsignifikante Risikoreduktion (76 %, Odds Ratio [OR] 0,18, p = 0,005) des primären AVF-Versagens durch Atorvastatin. Keine anderen Statine verbesserten die AVF-Reifung in dieser Kohorte signifikant. Interessanterweise zeigte diese Studie, dass Atorvastatin besonders vorteilhaft für einstufige AVF ist (96 % Risikoreduktion, OR 0,03, p = 0,005) und dass höhere Dosen des Medikaments mit geringeren Raten von Primärversagen bei einstufigen Fisteln verbunden sind. Zwei weitere Studien, die von derselben Gruppe durchgeführt wurden, eine prospektive und eine weitere retrospektive, stützen diesen Befund ebenfalls und weisen darauf hin, dass die Verwendung von Statinen vor der Fistelbildung für das nicht unterstützte Überleben der AVF von Vorteil ist.

Im Vergleich zu anderen Statinen hat Atorvastatin ein charakteristisches physikalisch-chemisches und pharmakokinetisches Profil. Diese Eigenschaften könnten die unterschiedliche pleiotrope Wirkung von Atorvastatin in der Studie der Forscher erklären und warum es seinen Gegenstücken bei der Verbesserung des Gefäßumbaus nach der AVF-Erzeugung überlegen ist.

Basierend auf den oben genannten Ergebnissen schlagen die Forscher eine klinische Pilotstudie vor, um die Machbarkeit einer Studie mit ESRD-Patienten zu bewerten, die sich einer AVF-Operation bei AMC unterziehen. Tatsächlich ist das langfristige Ziel der Forscher die Durchführung einer großen multizentrischen randomisierten kontrollierten Phase-II-Studie (RCT), um die Wirksamkeit von Atorvastatin als sichere und kostengünstige therapeutische Intervention zur Reduzierung des primären AVF-Versagens zu testen.

Der vorliegende Vorschlag wird gemäß dem folgenden spezifischen Ziel (SA) umgesetzt: Bewertung der Machbarkeit der Durchführung einer RCT mit Patienten, die Atorvastatin einnehmen und sich einer AVF-Operation am Albany Medical College unterziehen.

Das primäre Ergebnis dieser Studie wird unsere Fähigkeit sein, die Patienten zu rekrutieren und sie nach der Operation 6 Wochen lang durch die klinischen Standard- und Labortests für ESRD-Patienten, die sich diesem Verfahren unterziehen, zu verfolgen. Diese Pilotstudie wird dazu beitragen, wichtige Durchführbarkeitsaspekte zu bewerten, wie z. B. die Angemessenheit der Eignungskriterien, Patientenrekrutierungs- und -bindungsraten, Compliance, Kompetenz des Personals und des Standorts (einschließlich Verfügbarkeit und Bereitschaft von Einrichtungen und Studienkoordinatoren, Apothekern, Krankenschwestern und anderen) und auch um unerwünschte Ereignisse zu dokumentieren.

Die sekundären Endpunkte sind die Ultraschallmessungen (US) des Durchmessers und des AVF-Blutflusses 6 Wochen nach der Fistelbildung. Durchmesser und Blutfluss nach 6 Wochen haben sich als Prädiktoren für die AVF-Reifung als wertvoll erwiesen, und diese Informationen sind nützlich, um die Stichprobengröße für zukünftige Hauptstudien besser einzuschätzen, nachdem die Varianzschätzung der vorgeschlagenen Intervention erhalten wurde. Diese Informationen werden dazu beitragen, Studienzeit und -kosten in Zukunft zu reduzieren.

STUDIENDESIGN Einschreibung. Patienten, bei denen eine AVF-Erstellung geplant ist, werden etwa einen Monat vor der Operation von teilnehmenden Chirurgen am Albany Medical College untersucht. Die präoperative vaskuläre Beurteilung wird durch Doppler-Ultraschall durchgeführt, und die Patientenakte wird auf zusätzliche relevante Informationen bezüglich der Operation oder des vorgeschlagenen Eingriffs überprüft. Potenzielle Kandidaten werden vom PI und/oder Gefäßchirurgen und dem klinischen Forschungskoordinator (CRC) angesprochen, um sich für diese Studie anzumelden. Wenn der Proband zustimmt, dass die Einverständniserklärung eingeholt wird, wird Blut für eine Grundlinie der Lebertestfunktion (LFT), des C-reaktiven Proteins (CRP), der Kreatinphosphokinase (CPK) und des Lipidprofils entnommen, und die klinischen Informationen des Patienten werden eingegeben Qualtrics (Managementsoftware für klinische Forschung). Wenn die Ergebnisse des Baseline-Bluttests keinen Ausschluss rechtfertigen und die Eignungskriterien erfüllt sind, werden die Patienten kontaktiert und sie erhalten die Studienmedikation und das Datum, an dem sie mit der Therapie beginnen sollten (2 Wochen vor der Operation). Der Hausarzt des Patienten wird benachrichtigt und eine Notiz wird in die elektronische Akte des Patienten eingetragen, um über seine Teilnahme an der Studie zu informieren. Am Tag vor Beginn der Behandlung werden die Patienten zur Erinnerung angerufen. Ziel der Prüfärzte ist es, fünfzig Patienten aufzunehmen, die randomisiert entweder Atorvastatin (40 mg, einmal täglich) oder Placebo erhalten. Das aktive Medikament und das passende Placebo werden von Pfizer Inc. (New York, NY), dem ursprünglichen Hersteller und Eigentümer von Lipitor, zusammengesetzt. Um sicherzustellen, dass die Ergebnisse nicht verfälscht werden, wissen weder die Teilnehmer noch die Forscher, welcher Patient zur Placebo-Gruppe oder zur Statin-Gruppe gehört. Jeder Patient wird acht Wochen lang an der Studie teilnehmen. Diese Studie wird in nicht mehr als 2 Jahren abgeschlossen sein.

INFORMIERTE EINWILLIGUNG (ICF). Die Ermittler werden die Schutzrichtlinien des AMC Institutional Review Board und des US-Gesundheitsministeriums und des Amtes für Humanforschung befolgen. Die Probanden werden für diese Studie aus den Populationen für Hämodialyse und chronische Nierenerkrankungen am Albany Medical College rekrutiert. Alle Patienten erhalten den gleichen Behandlungsstandard, unabhängig von ihrer Aufnahme, Compliance oder Verbleib in der Studie. Den Probanden steht es frei, sich nach Belieben von der Studie zurückzuziehen.

Stichprobenumfänge und statistische Erwägungen. Dieser Machbarkeits-Pilotversuch konzentriert sich auf Standort- und Prüferebene und muss keine Leistungsberechnung liefern. Diese Studie muss jedoch im Kontext der zukünftigen Phase-II-Studie gesehen werden, die daraus resultieren sollte, da die Größe der Pilotstudie die Gesamtstichprobengröße sowohl in der Haupt- als auch in der Pilotstudie zusammen beeinflussen kann. Die Stichprobengröße der Studie von 25 Patienten pro Arm (insgesamt 50 Patienten) wurde gemäß Whitehead et al. ausgewählt und könnte den Prüfern den zusätzlichen Vorteil bieten, die standardisierte Varianz unserer sekundären Endpunkte zu berechnen, wenn eine mittlere experimentelle Effektgröße beobachtet wird.

NACHVERFOLGEN. Die Nachsorge der Patienten wird sowohl vom PI als auch vom CRC durchgeführt. Am Tag der AVF-Operation werden die Patienten befragt, um die Compliance und unerwünschte Ereignisse zu beurteilen. Wenn ein Patient über signifikante Nebenwirkungen berichtet, wird er/sie aufgefordert, die Therapie abzubrechen, und es wird das endgültige Blutbild angeordnet (LFT, CRP, CPK und Lipide). Andernfalls werden die Patienten daran erinnert, die Behandlung bis zu ihrem nächsten Kontrolltermin beim Gefäßchirurgen 2-3 Wochen nach der Operation (5-6 Wochen nach Behandlungsbeginn) fortzusetzen; wenn ein LFT gemäß den Richtlinien des American College of Cardiologists/American Heart Association (ACC/AHA) zur Überwachung von Patienten durchgeführt wird, die mit einer Statintherapie begonnen haben. Wenn vor der abschließenden Bewertung chirurgische Komplikationen auftreten, werden diese erfasst und entsprechend behandelt, und die Studienbehandlung wird abgebrochen. Am Tag der abschließenden Bewertung (8 Wochen nach Beginn der Intervention) wird die Compliance sowie der AVF-Status durch Doppler-Ultraschall und Auskultation bewertet; Die sekundären Endpunkte werden aufgezeichnet (AVF-Durchmesser und Blutfluss) und ein endgültiges Laborpanel wird wie zu Beginn erstellt. Zusätzliche Ergebnisse umfassen Änderungen der Lipidprofile, LFTs und CRP gegenüber dem Ausgangswert; Häufigkeit unerwünschter Wirkungen; sowie Patienten-Compliance und Retentionsraten in jedem Arm der Studie.

SUBJEKTBEVÖLKERUNG. Die Ermittler werden fünfzig Probanden im Alter von über 18 Jahren mit CKD im Stadium 4 oder 5 einschreiben, für die eine AVF-Erzeugung von der Klinik des Albany Medical College geplant ist. AMC hat eine lange Geschichte in der Bereitstellung medizinischer Versorgung für unterrepräsentierte Minderheiten. In früheren Studien der Forscher machten Frauen 45 % der Studienpopulation aus, 30 % waren Schwarze, 10 % Hispanoamerikaner und 5 % andere ethnische Minderheiten (Asiaten, Indianer usw.). Die Ermittler gehen davon aus, dass Frauen und Minderheiten in dem aktuellen Vorschlag ähnliche Raten enthalten. Es wurde über ein erhöhtes Versagen der AVF-Reifungsrate bei Frauen berichtet, daher könnten sie möglicherweise stärker von der vorgeschlagenen Intervention profitieren. Insgesamt zielen die Forscher nicht darauf ab, Patienten aus bestimmten ethnischen oder rassischen Gruppen in diese Studie zu rekrutieren.

DATENANALYSE. Analysen werden durchgeführt, nachdem alle Patienten die Studie durch den teilnehmenden Biostatistiker, den PI oder andere Studienforscher unter ihrer Aufsicht abgeschlossen haben. Zusätzlich zu den Baseline- und Follow-up-Labortests werden relevante klinische Informationen von Patienten gesammelt, darunter Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, früherer Gefäßzugang und chirurgische Vorgeschichte, gleichzeitige Medikation und Komorbiditäten. Mit Ausnahme numerischer Variablen wie Laborwerte und Alter werden alle anderen klinischen Variablen binär annotiert. Am Ende der Studie werden die Patientencharakteristika beider Behandlungsarme verglichen, um ihre Gleichwertigkeit sicherzustellen. Die Studiendaten werden gemäß dem empfohlenen Intention-to-treat-Protokoll analysiert, in dem alle eingeschlossenen Patienten am Ende des Beobachtungszeitraums berücksichtigt werden. Wenn Unterschiede in den Grundlinienmerkmalen statistisch nicht signifikant sind (p < 0,05), wird ein exakter Fisher-Test verwendet, um den AVF-Blutfluss und -Durchmesser zwischen den Studienarmen zu vergleichen. Wenn andererseits signifikante Unterschiede in einer oder mehreren relevanten Baseline-Variablen festgestellt werden, werden logistische Regressionsanalysen verwendet, um die Wirkung von Baseline-Kovariablen auf die sekundären Endpunkte anzupassen. Eine Bewertung der Compliance, Retentionsraten und Nebenwirkungen wird auch für alle Patienten und die verschiedenen Subpopulationen durchgeführt. Wenn festgestellt wird, dass die Einhaltung ein Problem darstellt, wird die Analyse von Endpunkten mit einem Pro-Protokoll-Ansatz in Betracht gezogen. Das statistische Softwarepaket SAS, Version 9.2 (Cary, NC), wird für alle statistischen Analysen verwendet.

RISIKEN. Atorvastatin hat ein gut etabliertes Sicherheits- und Nebenwirkungsprofil und wird bereits in Hämodialysepatienten für verschiedene Indikationen eingesetzt. Teilnehmer mit chronischer Nierenerkrankung, die an dieser Studie teilnehmen, haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, und obwohl nur Statin-naive Patienten oder Statin-freie Patienten in den letzten 6 Monaten vor der Einschreibung für die Teilnahme in Frage kommen, ist es wahrscheinlich, dass viele dieser Patienten dies bereits getan haben eine Indikation für eine Statinbehandlung. Um das Auftreten potenzieller Nebenwirkungen zu minimieren, werden die Prüfärzte die potenziellen Kandidaten für die Studie vor der Aufnahme sorgfältig prüfen und die Empfehlungen der ACC/AHA-Blutcholesterinrichtlinien von 2013 befolgen. Die Prüfärzte werden Nüchtern-Lipid-Panel, Lebertransaminasespiegel, CRP und CPK zu Studienbeginn, 5-6 Wochen nach Therapiebeginn und bei der letzten Nachuntersuchung nach 8 Wochen der Therapie durchführen. Es gibt keine zusätzlichen Risiken im Zusammenhang mit den Verfahren, die in dieser Studie durchgeführt werden, abgesehen von Phlebotomie und chirurgischen Komplikationen.

VORTEILE. Der große potenzielle Nutzen von Atorvastatin in dieser Studie besteht darin, das primäre AVF-Versagen in der behandelten Gruppe zu reduzieren. Das aus dieser Pilotstudie gewonnene Wissen wird von größter Bedeutung sein und zu einer Phase-II-Studie führen, die den Weg zu einer wirksamen Behandlung des primären AVF-Versagens mit einem weit verbreiteten Medikament ebnen wird.