Atorwastatyna o wysokiej intensywności w leczeniu niewydolności przetoki tętniczo-żylnej (HAFF): pilotażowe studium wykonalności (HAFF)

TŁO I CEL STUDIÓW. Około 30-50% nowo utworzonych przetok tętniczo-żylnych (AVF) nigdy nie dojrzewa samoistnie, aby wspomagać hemodializę, co prowadzi do interwencji ratunkowych lub porzucenia przetoki i stworzenia nowego dostępu dializacyjnego. Nieudane AVF są zatem związane ze zwiększoną chorobowością, śmiertelnością i wydatkami na opiekę zdrowotną.

Tylko dwa opublikowane badania oceniały wpływ statyn na pierwotne niepowodzenie AVF, z kontrastującymi wynikami. Pisoni i in. doszli do wniosku, że statyny nie poprawiły dojrzewania AVF, wykorzystując retrospektywną analizę 317 pacjentów i łącząc wszystkie statyny razem jako klasę leków. Niestety, podejście to pomija potencjalne plejotropowe działanie różnych leków na przebudowę AVF. Pokonując ograniczenia badania Pisoni i wsp., badacze opublikowali niedawno manuskrypt oceniający korzyści trzech różnych statyn (atorwastatyny, rozuwastatyny i symwastatyny) w zakresie wyników AVF na podstawie retrospektywnej analizy 535 pacjentów. W tej pracy przeprowadzonej we współpracy z University of Miami badacze stwierdzili wysoce statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka (76%, iloraz szans [OR] 0,18, p=0,005) pierwotnego niepowodzenia AVF przez atorwastatynę. Żadne inne statyny nie poprawiły znacząco dojrzewania AVF w tej kohorcie. Co ciekawe, badanie to wykazało, że atorwastatyna jest szczególnie korzystna w przypadku jednostopniowego AVF (96% redukcja ryzyka, OR 0,03, p=0,005) oraz że większe dawki leku wiążą się z niższym odsetkiem niepowodzeń pierwotnych w przetokach jednoetapowych. Dwa inne badania przeprowadzone przez tę samą grupę, prospektywne i retrospektywne, również potwierdzają to odkrycie, wskazując, że stosowanie statyn przed wytworzeniem przetoki jest korzystne dla samodzielnego przeżycia AVF.

W porównaniu z innymi statynami atorwastatyna ma charakterystyczny profil fizykochemiczny i farmakokinetyczny. Te cechy mogą wyjaśnić zróżnicowane działanie plejotropowe atorwastatyny w badaniu badaczy i dlaczego jest ona lepsza od swoich odpowiedników w poprawie przebudowy naczyń po wytworzeniu AVF.

Na podstawie powyższych ustaleń badacze proponują pilotażowe badanie kliniczne w celu oceny wykonalności badania z udziałem pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych operacji AVF w AMC. Rzeczywiście, długoterminowym celem badaczy jest realizacja dużego, wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania fazy II (RCT) w celu sprawdzenia skuteczności atorwastatyny jako bezpiecznej i niedrogiej interwencji terapeutycznej w celu zmniejszenia pierwotnego niepowodzenia AVF.

Niniejsza propozycja zostanie wdrożona zgodnie z następującym celem szczegółowym (SA): Ocena możliwości wykonania RCT u pacjentów przyjmujących atorwastatynę i poddawanych zabiegowi AVF w Albany Medical College.

Głównym wynikiem tego badania będzie nasza zdolność do rekrutacji pacjentów i obserwacji ich po operacji przez 6 tygodni poprzez standardowe testy kliniczne i laboratoryjne dla pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych tej procedurze. To badanie pilotażowe pomoże ocenić ważne aspekty wykonalności, takie jak stosowność kryteriów kwalifikowalności, wskaźniki rekrutacji i zatrzymania pacjentów, zgodność, kompetencje personelu i ośrodka (w tym dostępność i gotowość placówek i koordynatorów badań, farmaceutów, pielęgniarek i innych) a także udokumentować wszelkie zdarzenia niepożądane.

Drugorzędowymi punktami końcowymi będą ultrasonograficzne (USG) pomiary średnicy i przepływu AVF po 6 tygodniach od utworzenia przetoki. Wykazano, że średnica i przepływ krwi po 6 tygodniach są wartościowymi predyktorami dojrzewania AVF, a posiadanie tych informacji jest przydatne do lepszej oceny wielkości próby do przyszłych badań głównych po uzyskaniu oszacowania wariancji proponowanej interwencji. Te informacje pomogą skrócić czas nauki i wydatki w przyszłości.

STUDY DESIGN Zapisy. Pacjenci, u których zaplanowano utworzenie AVF, zostaną ocenieni przez uczestniczących chirurgów w Albany Medical College na około miesiąc przed operacją. Przedoperacyjna ocena naczyń zostanie przeprowadzona za pomocą ultrasonografii dopplerowskiej, a karta pacjenta zostanie przejrzana w celu uzyskania dodatkowych istotnych informacji dotyczących operacji lub proponowanej interwencji. Potencjalni kandydaci zostaną poproszeni przez PI i/lub chirurgów naczyniowych oraz koordynatora badań klinicznych (CRC) o włączenie się do tego badania. Jeśli pacjent wyrazi zgodę na uzyskanie świadomej zgody, zostanie pobrana krew do podstawowego testu czynności wątroby (LFT), białka C-reaktywnego (CRP), fosfokinazy kreatynowej (CPK) i profilu lipidowego, a informacje kliniczne pacjenta zostaną wprowadzone do Qualtrics (oprogramowanie do zarządzania badaniami klinicznymi). Jeśli wyniki podstawowego panelu krwi nie uzasadniają wykluczenia, a kryteria kwalifikacyjne są spełnione, skontaktujemy się z pacjentami, którzy otrzymają badany lek i datę rozpoczęcia terapii (2 tygodnie przed operacją). Lekarz pierwszego kontaktu pacjenta zostanie o tym powiadomiony, aw elektronicznej dokumentacji pacjenta zostanie umieszczona notatka informująca o jego udziale w badaniu. Dzień przed rozpoczęciem leczenia pacjenci będą wzywani w celu przypomnienia. Celem badaczy jest włączenie pięćdziesięciu pacjentów, którzy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej atorwastatynę (40 mg raz dziennie) lub placebo. Aktywny lek i odpowiadające mu placebo zostaną połączone przez firmę Pfizer Inc. (Nowy Jork, NY), pierwotnego producenta i właściciela Lipitor. Aby zapewnić, że wyniki nie będą stronnicze, ani uczestnicy, ani badacze nie będą wiedzieć, który pacjent należy do grupy placebo, ani do grupy statyn. Każdy pacjent będzie uczestniczył w badaniu przez osiem tygodni. To badanie zostanie ukończone za nie więcej niż 2 lata.

ŚWIADOMA ZGODA (ICF). Badacze będą postępować zgodnie z wytycznymi ochrony AMC Institutional Review Board oraz Departamentu Zdrowia USA i Biura ds. Badań nad Ludźmi. Pacjenci będą rekrutowani do tego badania z populacji hemodializowanych iz przewlekłą chorobą nerek w Albany Medical College. Wszyscy pacjenci otrzymają ten sam standard opieki, niezależnie od ich włączenia, przestrzegania lub pozostania w badaniu. Pacjenci będą mogli dowolnie wycofać się z badania.

WIELKOŚĆ PRÓBY i względy STATYSTYCZNE. Ta pilotażowa próba wykonalności koncentruje się na poziomie ośrodka i badacza i nie jest wymagane dostarczanie obliczeń mocy. Jednak badanie to należy postrzegać w kontekście przyszłego badania fazy II, które powinno z niego wynikać, ponieważ wielkość próby pilotażowej może mieć wpływ na ogólną wielkość próby zarówno w badaniu głównym, jak i pilotażowym łącznie. Wielkość próby badawczej 25 pacjentów na ramię (w sumie 50 pacjentów) została wybrana zgodnie z Whitehead i wsp., i może dać badaczom dodatkową korzyść w postaci obliczenia standaryzowanej wariancji naszych drugorzędowych punktów końcowych, jeśli zaobserwowana zostanie średnia wielkość efektu eksperymentalnego.

PODEJMOWAĆ WŁAŚCIWE KROKI. Obserwacja pacjentów będzie prowadzona zarówno przez PI, jak i przez CRC. W dniu operacji AVF pacjenci zostaną przesłuchani w celu oceny współpracy i działań niepożądanych. Jeśli pacjent zgłosi istotne działania niepożądane, zostanie poproszony o przerwanie terapii i zlecony zostanie końcowy panel krwi (LFT, CRP, CPK, lipidy). W przeciwnym razie pacjentom zostanie przypomniane, aby kontynuowali leczenie do następnej wizyty kontrolnej u chirurga naczyniowego 2-3 tygodnie po operacji (5-6 tygodni po rozpoczęciu leczenia); kiedy zostanie przeprowadzona LFT zgodnie z wytycznymi American College of Cardiologists/American Heart Association (ACC/AHA) dotyczącymi monitorowania pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie statynami. Jeśli przed ostateczną oceną wystąpią jakiekolwiek powikłania chirurgiczne, zostaną one odnotowane i odpowiednio leczone, a badane leczenie zostanie przerwane. W dniu oceny końcowej (8 tygodni po rozpoczęciu interwencji) zostanie oceniona współpraca oraz stan AVF za pomocą ultrasonografii dopplerowskiej i osłuchiwania; zostaną zarejestrowane drugorzędowe punkty końcowe (średnica AVF i przepływ krwi) i sporządzony zostanie końcowy panel laboratoryjny, tak jak w punkcie wyjściowym. Dodatkowe wyniki będą obejmować zmiany w profilach lipidowych, LFT i CRP w stosunku do wartości wyjściowej; częstotliwość działań niepożądanych; a także wskaźniki przestrzegania zaleceń i retencji pacjentów w każdej grupie badania.

POPULACJA PODMIOTÓW. Badacze zarejestrują pięćdziesiąt osób w wieku powyżej 18 lat z przewlekłą chorobą nerek w stadium 4 lub 5, które mają zostać poddane tworzeniu AVF z kliniki w Albany Medical College. AMC ma długą historię zapewniania opieki medycznej niedostatecznie reprezentowanym mniejszościom. We wcześniejszych badaniach badaczy kobiety stanowiły 45% badanej populacji, 30% było czarnych, 10% było Latynosami, a 5% innych ras mniejszościowych (Azjaci, rdzenni Amerykanie itp.). Śledczy przewidują podobne wskaźniki włączenia kobiet i mniejszości w obecnym wniosku. Zgłaszano zwiększone niepowodzenie dojrzewania AVF u kobiet, dlatego potencjalnie mogłyby one odnieść większe korzyści z proponowanej interwencji. Ogólnie rzecz biorąc, badacze nie mają na celu rekrutacji pacjentów z określonej grupy etnicznej lub rasowej w tym badaniu.

ANALIZA DANYCH. Analizy zostaną przeprowadzone po zakończeniu badania przez wszystkich pacjentów przez uczestniczącego biostatystyka, kierownika badania lub innych badaczy prowadzących badanie pod ich nadzorem. Oprócz wyjściowych i kontrolnych badań laboratoryjnych, od pacjentów zostaną zebrane istotne informacje kliniczne, w tym wiek, płeć, pochodzenie etniczne, wcześniejszy dostęp naczyniowy i historia chirurgiczna, jednocześnie stosowane leki i choroby współistniejące. Z wyjątkiem zmiennych liczbowych, takich jak wartości laboratoryjne i wiek, wszystkie inne zmienne kliniczne będą oznaczone jako binarne. Na zakończenie badania zostaną porównane cechy pacjentów z obu ramion leczenia, aby zapewnić ich równoważność. Dane z badania zostaną przeanalizowane zgodnie z zalecanym protokołem zamiaru leczenia, w którym wszyscy włączeni pacjenci są uwzględniani na koniec okresu obserwacji. Jeśli różnice w charakterystyce wyjściowej nie są statystycznie istotne (p<0,05), dokładny test Fishera zostanie użyty do porównania przepływu krwi i średnicy AVF między badanymi ramionami. Z drugiej strony, jeśli zostaną wykryte znaczące różnice w jednej lub większej liczbie istotnych zmiennych wyjściowych, analizy regresji logistycznej zostaną wykorzystane w celu dostosowania pod kątem wpływu zmiennych towarzyszących linii podstawowej na drugorzędowe punkty końcowe. Ocena zgodności, wskaźników retencji i działań niepożądanych zostanie również przeprowadzona dla wszystkich pacjentów i różnych subpopulacji. Jeśli okaże się, że zgodność stanowi problem, rozważona zostanie analiza punktów końcowych przy użyciu podejścia opartego na protokole. Do wszystkich analiz statystycznych będzie używany pakiet oprogramowania statystycznego SAS, wersja 9.2 (Cary, NC).

RYZYKO. Atorwastatyna ma dobrze ugruntowane profile bezpieczeństwa i działań niepożądanych i jest już stosowana w populacji pacjentów hemodializowanych z różnych wskazań. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek włączeni do tego badania mają podwyższone ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i chociaż tylko pacjenci nieleczeni wcześniej statyną lub niestosujący statyn w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed włączeniem do badania będą kwalifikować się do udziału w tym badaniu, jest prawdopodobne, że wielu z tych pacjentów już wskazanie do leczenia statynami. Aby zminimalizować występowanie potencjalnych działań niepożądanych, badacze dokładnie ocenią potencjalnych kandydatów do badania przed włączeniem do badania i będą postępować zgodnie z zaleceniami ACC/AHA dotyczącymi cholesterolu we krwi z 2013 roku. Badacze wykonają panel lipidowy na czczo, poziomy aminotransferaz wątrobowych, CRP i CPK na początku badania, 5-6 tygodni po rozpoczęciu terapii oraz podczas końcowej kontroli po 8 tygodniach terapii. Nie ma żadnych dodatkowych zagrożeń związanych z zabiegami, które będą wykonywane w tym badaniu, poza flebotomią i powikłaniami chirurgicznymi.

KORZYŚCI. Ogromną potencjalną korzyścią atorwastatyny w tym badaniu jest zmniejszenie pierwotnego niepowodzenia AVF w leczonej grupie. Wiedza uzyskana z tego badania pilotażowego będzie miała ogromne znaczenie i może doprowadzić do badania fazy II, które utoruje drogę do skutecznego leczenia pierwotnego niepowodzenia AVF za pomocą powszechnie dostępnego leku.