替加氟联合替莫唑胺与替加氟联合替莫唑胺和沙利度胺治疗晚期胰腺外神经内分泌肿瘤患者的研究

纳入标准：

1. 患者应自愿参加研究并签署知情同意书；

2. 经组织病理学证实诊断为低级和中级（G1、G2 或 G3）晚期胰腺外神经内分泌肿瘤（局部晚期、不可切除或远处转移）。 对于胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET），

   - Page 4 of 5 [DRAFT] - 分类基于核分裂数和Ki-67指数，如下：G1：核分裂数<2/10HPF，Ki-67增殖指数≤2%。G2：核核分裂数2～20/10HPF，Ki-67增殖指数3%～20%。G3核分裂数>20/10HPF，Ki-67增殖指数>20%；

3. 晚期胰腺外神经内分泌肿瘤患者未经治疗或全身抗肿瘤治疗不超过两种，可以是生长抑素类似物、干扰素、PRRT（肽受体放射性核素治疗）、mTOR抑制剂或化疗（未使用任何药物）唑胺、氟尿嘧啶或沙利度胺化疗药物）；
4. 需要在随机分组前 12 个月内提供肿瘤进展的放射学记录；
5. 至少一个可测量的病变（byRECIST1.1）；

6. ANC≥1.5×109/L，PLT≥100×109/L，HB≥90g/L，TBIL≤1.5ULN ;未经支持治疗，ALT≤2.5ULN且ALP≤2.5ULN （无肝转移）ALT≤5ULN且ALP≤5ULN（有肝转移）；血清肌酐≤1.5ULN及肌酐清除率

   ≥60ml/min；INR≤1.5ULN且APTT≤1.5ULN；

7. ECOG PS：0-1；
8. 预期寿命超过12周；
9. 有生育能力的男性/女性必须同意在整个治疗期间和研究完成后至少 90 天内使用高效避孕方法（如双屏障避孕法、避孕套、口服或注射避孕药和宫内节育器）；所有女性患者将除非经过自然绝经、人工绝经或绝育（如子宫切除术、双侧附件切除术或放射性卵巢照射等），否则视为可育。

排除标准：

• 1、诊断为高级别（G3）神经内分泌癌、腺癌、胰岛细胞癌、杯状细胞类癌、大细胞神经内分泌癌、小细胞癌； 2、需要与长效生长抑素类似物同时使用以控制症状的功能性NET，如胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、ACTH瘤、VIP瘤以及类癌综合征、Zollinger-Ellison综合征或其他疾病特异性活动症状。

  3、接受过抗血管内皮生长因子（VEGF）/VEGFR靶向药物治疗后病情进展 4、尿检尿蛋白≥2+或24小时蛋白量检测尿蛋白≥1g； 5、血清钾、钙（白蛋白结合离子或校正）或镁超过正常范围，具有临床意义； 6、在抗高血压治疗下，高血压仍未控制，定义为：收缩压>140 mmHg或舒张压> 90 毫米汞柱； 7、研究者怀疑可能影响药物吸收的胃肠道疾病或病症，包括但不限于活动性胃及十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎等消化系统疾病、活动性出血的胃肠道肿瘤或其他可能引起出血或穿孔的胃肠道疾病由调查员酌情决定； 8、既往或存在严重出血（3个月内>30毫升）、咯血（4周内>5毫升血液）或12个月内血栓栓塞事件（包括短暂性脑缺血发作）； 9、有临床意义的心血管疾病，包括但不限于入组前6个月内急性心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛或冠状动脉旁路移植术、纽约心脏协会（NYHA）分级充血性心力衰竭≥2级;需要药物治疗的室性心律失常；左心室射血分数（LVEF）<50%； 10、平均校正QT间期（QTc）≥480毫秒； 11、5年内确诊的其他恶性肿瘤，基底细胞癌或宫颈癌根治术后原位癌除外； 12、研究治疗开始前4周内接受过的抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、根治性放疗、靶向治疗、免疫治疗和抗肿瘤中药治疗、肝栓塞化疗、冷冻消融和射频消融; 13、研究性治疗开始前2周内对骨转移病灶进行过姑息性放疗； 14、任何具有临床意义的活动性感染，包括但不限于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染； 15、有临床意义的肝病史，包括但不限于已知乙型肝炎病毒（HBV）感染且HBV DNA阳性（拷贝数≥1×104/ml）；已知丙型肝炎病毒（HCV）感染者HCV RNA阳性（拷贝数≥1×103/m）；或肝硬化等。

  16、研究性治疗开始前28天内或手术切口未愈合的手术（活检除外）； 17、未经手术和/或放疗治疗的脑转移瘤和/或脊髓压迫，且无疾病稳定的临床影像学证据； 18、既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至0级或1级（脱发除外）；

  19、入组前4周内接受过其他临床研究的研究性治疗； 20、怀孕或哺乳期妇女； 21、其他疾病、代谢紊乱、体格检查异常、化验结果异常或其他不宜使用研究产品或影响研究结果解释的情况。