曲妥珠单抗联合拉帕替尼或帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗-Emtansine 治疗 HER2 阳性转移性结直肠癌患者的评价 (HERACLES)

纳入标准 队列 A

1. 组织学/确诊的结肠或直肠腺癌伴有转移性疾病，不适合挽救性手术。
2. 病理强制性要求：原始肿瘤标本必须为KRAS WT和SISH/FISH阳性或50%以上细胞为IHC 3+阳性。 注意：对于免疫组织化学，阳性染色 (3+) 被定义为强烈的膜染色，可以是肿瘤细胞的周围、基底外侧或侧面。 原始石蜡块或至少 15 个来自原始石蜡块的偏光未染色载玻片必须在注册后 15 天内提供给病理学核心。
3. 年龄≥18
4. 心电图 PS 0-1
5. RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病。
6. 在接受批准的标准药物治疗期间或治疗后 6 个月内出现进展 (PD)。
7. 除非另有禁忌症，否则患者应该接受过以下先前的 mCRC 治疗并且失败：含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗或帕尼单抗的方案。 允许使用贝伐珠单抗
8. 足够的血液学功能定义为：ANC > 1.5 x 109/L，血小板计数 >100 x 109/L，血红蛋白 > 10 g/dL
9. 足够的肾功能，定义为：肌酐 < 1.5 x UNL
10. 足够的肝胆功能，由以下基线肝功能测试定义：血清总胆红素 2.5xUNL，碱性磷酸酶肝分数必须 < 2.5xUNL
11. 为所有生育患者提供适当的避孕措施
12. 妊娠试验阴性

排除标准 队列 A

符合以下任何标准的受试者不得参加研究：

1. 入组前 ≤ 4 周进行放疗。
2. 入组前 4 周以内进行其他化学疗法或生物疗法治疗。
3. 有症状的脑转移。
4. 主动感染。
5. 肠胃异常，无法口服药物，任何影响吸收的情况。
6. 心脏功能受损，包括以下任何一项：不受控制的高血压（收缩压 >150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）或有临床意义（即 活动）心血管疾病：首次研究用药前 6 个月内发生脑血管意外/中风或心肌梗塞；不稳定型心绞痛;纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更高级别的慢性心力衰竭 (CHF)（见附录 4）；或需要药物治疗的严重心律失常，通过超声心动图 (ECHO) 测量的基线左心室射血分数 (LVEF) ≤ 55%。
7. 进入临床试验前两周进行过大手术。
8. 与任何其他抗癌疗法同时治疗。
9. 另一种肿瘤病史（皮肤基底细胞癌或子宫颈原位癌除外，已得到充分治疗），除非缓解期≥ 5 年。
10. 由于心理、社会或地理原因，患者无法遵守研究方案。
11. 孕妇和哺乳期妇女。
12. 对 IP 或赋形剂有超敏反应史的患者。
13. 未使用有效避孕方法的育龄男女。
14. 在纳入本研究之前的 4 周内参加过另一项临床试验或使用任何研究产品进行治疗。
15. 当前患有活动性肝病或胆道疾病的受试者（吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或研究者评估的稳定慢性肝病患者除外）。
16. 患有未解决的低钾血症、低镁血症或低钙血症的患者

纳入标准 队列 B

1. 组织学/确诊的结肠或直肠腺癌伴有转移性疾病，不适合挽救性手术。
2. 原始肿瘤标本必须是 RAS（KRAS 外显子 2 3 4；NRAS 外显子 2 3 4）野生型且 SISH/FISH 阳性或 IHC 2+/3+ 阳性细胞超过 50%。
3. 年龄≥18岁。
4. ECOG PS 0-1。
5. RECIST 1.1 标准定义的可测量疾病。
6. 在接受批准的标准药物治疗期间或治疗后 6 个月内出现进展 (PD)。
7. 除非另有禁忌症，否则患者必须接受过含氟嘧啶、奥沙利铂、伊立替康的治疗方案，但这些治疗方案作为先前的转移性疾病治疗失败。
8. 如果患者接受了以下治疗，则其转移性疾病仅通过一种化疗方案失败的患者符合条件：
9. FOLFOXIRI；
10. 进展为辅助 FOLFOX 后的 FOLFIRI，发生在治疗期间或治疗完成后 6 个月内。
11. 允许使用贝伐珠单抗、阿柏西普或瑞戈非尼以及西妥昔单抗或帕尼单抗进行治疗。
12. 足够的血液学功能定义为：ANC =100 x 109/L，血红蛋白 >= 10 g/dL
13. 足够的肾功能，定义为：肌酐

14. 足够的肝胆功能，由以下基线肝功能测试定义：

    1. 血清总胆红素
    2. 丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.5xUNL
    3. 碱性磷酸酶 (AP) 2.5xUNL，碱性磷酸酶肝脏部分必须
15. 为所有生育患者提供适当的避孕措施
16. 妊娠试验阴性

排除标准 队列 B

1. 放疗
2. 入组前 4 周以内进行其他化学疗法或生物疗法治疗。
3. 有症状的脑转移。
4. 主动感染。
5. 肠胃异常，无法口服药物，任何影响吸收的情况。
6. 心脏功能受损，包括以下任何一项：未控制的高血压（收缩压 >150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg）或临床显着（即活动性）心血管疾病：首次研究用药前 6 个月内发生脑血管意外/中风或心肌梗塞；不稳定型心绞痛;纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更高级别的慢性心力衰竭 (CHF)（见附录 4）；或需要药物治疗的严重心律失常，通过超声心动图 (ECHO) 测量的基线左心室射血分数 (LVEF) ≤ 55%。
7. 进入临床试验前两周进行过大手术。
8. 与任何其他抗癌疗法同时治疗。
9. 另一种肿瘤病史（皮肤基底细胞癌或子宫颈原位癌除外，已得到充分治疗），除非缓解期≥ 5 年
10. 由于心理、社会或地理原因，患者无法遵守研究方案。
11. 孕妇和哺乳期妇女。
12. 对 IP 或赋形剂有超敏反应史的患者。
13. 未使用有效避孕方法的育龄男女。
14. 在纳入本研究之前的 4 周内参加过另一项临床试验或使用任何研究产品进行治疗。
15. 当前患有活动性肝病或胆道疾病的受试者（吉尔伯特综合征、无症状胆结石、肝转移或研究者评估的稳定慢性肝病患者除外）。
16. 患有未解决的低钾血症、低镁血症或低钙血症的患者。