Bewertung von Trastuzumab in Kombination mit Lapatinib oder Pertuzumab in Kombination mit Trastuzumab-Emtansin zur Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Darmkrebs (HERACLES)

Einschlusskriterien Kohorte A

1. Histologisches/bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums mit metastasierter Erkrankung, das einer Bergungsoperation nicht zugänglich ist.
2. Pathologische obligatorische Anforderungen: Die ursprüngliche Tumorprobe muss in mehr als 50 % der Zellen KRAS WT- und SISH/FISH-positiv oder IHC 3+-positiv sein. Hinweis: Für die Immunhistochemie wird eine positive Färbung (3+) als eine intensive Membranfärbung definiert, die umlaufend, basolateral oder lateral der Tumorzellen sein kann. der ursprüngliche Paraffinblock oder mindestens 15 polarisierte ungefärbte Objektträger des ursprünglichen Paraffinblocks müssen dem Pathology Core innerhalb von 15 Tagen nach der Registrierung zur Verfügung gestellt werden.
3. Alter ≥18
4. ECOG-PS 0-1
5. Messbare Krankheit gemäß den Kriterien von RECIST 1.1.
6. Progression (PD) während oder innerhalb von 6 Monaten nach Therapie mit zugelassenen Standardmedikamenten.
7. Sofern nicht anders kontraindiziert, sollten die Patienten die folgenden vorherigen Therapien für mCRC erhalten haben und fehlgeschlagen sein: Fluoropyrimidine, Oxaliplatin, Irinotecan, Cetuximab oder Panitumumab enthaltende Regime. Bevacizumab ist erlaubt
8. Angemessene hämatologische Funktion wie definiert durch: ANC > 1,5 x 109/L, Thrombozytenzahl > 100 x 109/L, Hämoglobin > 10 g/dL
9. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch: Kreatinin < 1,5 x UNL
10. Angemessene hepatobiliäre Funktion, definiert durch die folgenden Baseline-Leberfunktionstests: Gesamtserumbilirubin 2,5 x UNL, alkalische Phosphatase-Leberfraktion muss < 2,5 x UNL sein
11. Angemessene Empfängnisverhütung für alle fruchtbaren Patientinnen
12. Schwangerschaftstest negativ

Ausschlusskriterien Kohorte A

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

1. Strahlentherapie ≤ 4 Wochen vor der Einschreibung.
2. Andere Chemotherapie oder biologische Therapiebehandlung ≤ 4 Wochen vor der Einschreibung.
3. Symptomatische Hirnmetastasen.
4. Aktive Infektion.
5. Magen-Darm-Anomalien, Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, jeder Zustand, der die Resorption beeinträchtigt.
6. Eingeschränkte Herzfunktion einschließlich einer der folgenden: unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg) oder klinisch signifikant (d. h. aktiv) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebrovaskulärer Unfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikation; instabile Angina pectoris; chronische Herzinsuffizienz (CHF) der New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höher (siehe Anhang 4); oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu Studienbeginn ≤ 55 %, gemessen durch Echokardiographie (ECHO).
7. Größere Operation in den zwei Wochen vor Beginn der klinischen Studie.
8. Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Krebstherapie.
9. Vorgeschichte einer anderen neoplastischen Erkrankung (außer Basalzellkarzinom der Haut oder Gebärmutterhalskrebs in situ, angemessen behandelt), es sei denn in Remission für ≥ 5 Jahre.
10. Patient ist aus psychologischen, sozialen oder geografischen Gründen nicht in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.
11. Schwangere und stillende Frauen.
12. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen IP oder Hilfsstoffe.
13. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
14. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Behandlung mit einem Prüfprodukt innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in diese Studie.
15. Probanden mit einer aktuellen aktiven Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
16. Patient mit ungelöster Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Hypokalzämie

Einschlusskriterien Kohorte B

1. Histologisches/bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums mit metastasierter Erkrankung, das einer Bergungsoperation nicht zugänglich ist.
2. Die ursprüngliche Tumorprobe muss in mehr als 50 % der Zellen vom RAS-Wildtyp (KRAS-Exons 2 3 4; NRAS-Exons 2 3 4) und SISH/FISH-positiv oder IHC 2+/3+-positiv sein.
3. Alter ≥18.
4. ECOG-PS 0-1.
5. Messbare Krankheit gemäß den Kriterien von RECIST 1.1.
6. Progression (PD) während oder innerhalb von 6 Monaten nach Therapie mit zugelassenen Standardmedikamenten.
7. Sofern nicht anders kontraindiziert, müssen die Patienten Fluorpyrimidine, Oxaliplatin, Irinotecan enthaltende Therapien als vorherige Therapien für metastasierende Erkrankungen erhalten haben und erfolglos gewesen sein.
8. Patienten, bei denen nur eine Chemotherapie gegen ihre metastasierten Erkrankungen fehlgeschlagen ist, kommen infrage, wenn sie Folgendes erhalten haben:
9. FOLFOXIRI;
10. FOLFIRI nach Umstellung auf adjuvantes FOLFOX, während der Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlungsende aufgetreten.
11. Behandlungen mit Bevacizumab, Aflibercept oder Regorafenib und Cetuximab oder Panitumumab sind erlaubt.
12. Angemessene hämatologische Funktion wie definiert durch: ANC = 100 x 109/L, Hämoglobin >= 10 g/dL
13. Ausreichende Nierenfunktion, definiert durch: Kreatinin

14. Angemessene hepatobiliäre Funktion, definiert durch die folgenden Baseline-Leberfunktionstests:

    1. Gesamtserumbilirubin
    2. Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x UNL
    3. alkalische Phosphatase (AP) 2,5xUNL, alkalische Phosphatase-Leberfraktion muss sein
15. Angemessene Empfängnisverhütung für alle fruchtbaren Patientinnen
16. Schwangerschaftstest negativ

Ausschlusskriterien Kohorte B

1. Strahlentherapie
2. Andere Chemotherapie oder biologische Therapiebehandlung ≤ 4 Wochen vor der Einschreibung.
3. Symptomatische Hirnmetastasen.
4. Aktive Infektion.
5. Magen-Darm-Anomalien, Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, jeder Zustand, der die Resorption beeinträchtigt.
6. Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden: unkontrollierte Hypertonie (systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg) oder klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebrovaskulärer Unfall/Schlaganfall oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Studienmedikation; instabile Angina pectoris; chronische Herzinsuffizienz (CHF) der New York Heart Association (NYHA) Grad II oder höher (siehe Anhang 4); oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu Studienbeginn ≤ 55 %, gemessen durch Echokardiographie (ECHO).
7. Größere Operation in den zwei Wochen vor Beginn der klinischen Studie.
8. Gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Krebstherapie.
9. Geschichte einer anderen neoplastischen Erkrankung (außer Basalzellkarzinom der Haut oder Gebärmutterhalskrebs in situ, angemessen behandelt), es sei denn in Remission für ≥ 5 Jahre
10. Patient ist aus psychologischen, sozialen oder geografischen Gründen nicht in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.
11. Schwangere und stillende Frauen.
12. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen IP oder Hilfsstoffe.
13. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
14. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Behandlung mit einem Prüfprodukt innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in diese Studie.
15. Probanden mit einer aktuellen aktiven Leber- oder Gallenerkrankung (mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, asymptomatischen Gallensteinen, Lebermetastasen oder stabiler chronischer Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
16. Patient mit ungelöster Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder Hypokalzämie.