Avaliação de trastuzumabe em combinação com lapatinibe ou pertuzumabe em combinação com trastuzumabe-emtansina para tratar pacientes com câncer colorretal metastático HER2-positivo (HERACLES)

Critérios de inclusão COORTE A

1. Adenocarcinoma histológico/confirmado do cólon ou reto com doença metastática não passível de cirurgia de resgate.
2. Requisitos obrigatórios de patologia: a amostra original do tumor deve ser KRAS WT e SISH/FISH positivo ou IHC 3+ positivo em mais de 50% das células. Nota: para imuno-histoquímica, uma coloração positiva (3+) é definida como uma coloração intensa da membrana que pode ser circunferencial, basolateral ou lateral das células tumorais. o bloco de parafina original ou um mínimo de 15 lâminas não coradas polarizadas do bloco de parafina original devem ser disponibilizados ao Núcleo de Patologia em até 15 dias a partir do registro.
3. Idade ≥18
4. ECOGPS 0-1
5. Doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1.
6. Progressão (PD) durante ou dentro de 6 meses após a terapia com medicamentos padrão aprovados.
7. A menos que contraindicado de outra forma, os pacientes devem ter recebido e falhado as seguintes terapias anteriores para mCRC: regimes contendo fluoropirimidinas, oxaliplatina, irinotecano, cetuximabe ou panitumumabe. Bevacizumabe é permitido
8. Função hematológica adequada definida por: CAN > 1,5 x 109/L, contagem de plaquetas >100 x 109/L, hemoglobina > 10 g/dL
9. Função renal adequada, definida por: creatinina < 1,5 x UNL
10. Função hepatobiliar adequada, conforme definido pelos seguintes testes de função hepática basais: bilirrubina sérica total 2,5xUNL, fração hepática de fosfatase alcalina deve ser < 2,5xUNL
11. Contracepção adequada para todos os pacientes férteis
12. teste de gravidez negativo

Critérios de exclusão COORTE A

Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não devem ser incluídos no estudo:

1. Radioterapia ≤ 4 semanas antes da inscrição.
2. Outro tratamento de quimioterapia ou terapia biológica ≤ 4 semanas antes da inscrição.
3. Metástases cerebrais sintomáticas.
4. Infecção ativa.
5. Anormalidades gastrointestinais, incapacidade de tomar medicação oral, qualquer condição que afete a absorção.
6. Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes: hipertensão não controlada (sistólica > 150 mmHg e/ou diastólica > 100 mmHg) ou clinicamente significativa (i.e. doença cardiovascular ativa: acidente vascular cerebral/derrame ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira medicação do estudo; angina instável; insuficiência cardíaca crônica (CHF) de Grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice 4); ou arritmia cardíaca grave que requer medicação, Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) basal ≤ 55% medida por ecocardiografia (ECO).
7. Cirurgia de grande porte nas duas semanas anteriores à entrada no estudo clínico.
8. Tratamento concomitante com qualquer outra terapia anticancerígena.
9. História de outra doença neoplásica (exceto carcinoma basocelular da pele ou carcinoma do colo uterino in situ adequadamente tratado), a menos que em remissão por ≥ 5 anos.
10. Paciente incapaz de cumprir o protocolo do estudo por motivos psicológicos, sociais ou geográficos.
11. Mulheres grávidas e lactantes.
12. Pacientes com história de hipersensibilidade a IP ou excipientes.
13. Homens e mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando um método contraceptivo eficaz.
14. Participação em outro ensaio clínico ou tratamento com qualquer produto experimental dentro de 4 semanas antes da inclusão neste estudo.
15. Indivíduos que têm doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador).
16. Paciente com hipocalemia não resolvida, hipomagnesemia ou hipocalcemia

Critérios de inclusão COORTE B

1. Adenocarcinoma histológico/confirmado do cólon ou reto com doença metastática não passível de cirurgia de resgate.
2. A amostra original do tumor deve ser RAS (KRAS exons 2 3 4; NRAS exons 2 3 4) do tipo selvagem e SISH/FISH positivo ou IHC 2+/3+ positivo em mais de 50% das células.
3. Idade ≥18.
4. ECOGPS 0-1.
5. Doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1.
6. Progressão (PD) durante ou dentro de 6 meses após a terapia com medicamentos padrão aprovados.
7. A menos que contraindicado de outra forma, os pacientes devem ter recebido e falhado esquemas contendo fluoropirimidinas, oxaliplatina e irinotecano como terapias anteriores para doença metastática.
8. Os pacientes que falharam em apenas uma linha de quimioterapia para suas doenças metastáticas são elegíveis se tiverem recebido:
9. FOLFOXIRI;
10. FOLFIRI após progressão para FOLFOX adjuvante, ocorreu no tratamento ou dentro de 6 meses após o término do tratamento.
11. Os tratamentos com bevacizumab, aflibercept ou regorafenib e cetuximab ou panitumumab são permitidos.
12. Função hematológica adequada definida por: CAN = 100 x 109/L, hemoglobina >= 10 g/dL
13. Função renal adequada, conforme definido por: creatinina

14. Função hepatobiliar adequada, conforme definido pelos seguintes testes de função hepática basais:

    1. bilirrubina sérica total
    2. alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) < 2,5xUNL
    3. fosfatase alcalina (AP) 2,5xUNL, a fração hepática de fosfatase alcalina deve ser
15. Contracepção adequada para todos os pacientes férteis
16. teste de gravidez negativo

Critérios de exclusão COORTE B

1. Radioterapia
2. Outro tratamento de quimioterapia ou terapia biológica ≤ 4 semanas antes da inscrição.
3. Metástases cerebrais sintomáticas.
4. Infecção ativa.
5. Anormalidades gastrointestinais, incapacidade de tomar medicação oral, qualquer condição que afete a absorção.
6. Função cardíaca prejudicada incluindo qualquer um dos seguintes: hipertensão não controlada (sistólica >150 mmHg e/ou diastólica > 100 mmHg) ou doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira medicação do estudo; angina instável; insuficiência cardíaca crônica (CHF) de Grau II ou superior da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice 4); ou arritmia cardíaca grave que requer medicação, Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (LVEF) basal ≤ 55% medida por ecocardiografia (ECO).
7. Cirurgia de grande porte nas duas semanas anteriores à entrada no estudo clínico.
8. Tratamento concomitante com qualquer outra terapia anticancerígena.
9. História de outra doença neoplásica (exceto carcinoma basocelular da pele ou carcinoma do colo uterino in situ adequadamente tratado), a menos que em remissão por ≥ 5 anos
10. Paciente incapaz de cumprir o protocolo do estudo por motivos psicológicos, sociais ou geográficos.
11. Mulheres grávidas e lactantes.
12. Pacientes com história de hipersensibilidade a IP ou excipientes.
13. Homens e mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando um método contraceptivo eficaz.
14. Participação em outro ensaio clínico ou tratamento com qualquer produto experimental dentro de 4 semanas antes da inclusão neste estudo.
15. Indivíduos que têm doença hepática ou biliar ativa atual (com exceção de pacientes com síndrome de Gilbert, cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável por avaliação do investigador).
16. Paciente com hipocalemia não resolvida, hipomagnesemia ou hipocalcemia.