Оценка применения трастузумаба в комбинации с лапатинибом или пертузумаба в комбинации с трастузумаб-эмтанзином для лечения пациентов с HER2-положительным метастатическим колоректальным раком (HERACLES)

Критерии включения КОГОРТА А

1. Гистологически/подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки с метастазами, не поддающаяся хирургическому вмешательству.
2. Обязательные требования патологии: исходный образец опухоли должен быть положительным по KRAS WT и SISH/FISH или положительным по IHC 3+ в более чем 50% клеток. Примечание: для иммуногистохимии положительное окрашивание (3+) определяется как интенсивное окрашивание мембраны, которое может быть периферическим, базолатеральным или латеральным по отношению к опухолевым клеткам. исходный парафиновый блок или как минимум 15 поляризованных неокрашенных предметных стекол из исходного парафинового блока должны быть предоставлены центру патологии в течение 15 дней с момента регистрации.
3. Возраст ≥18 лет
4. ЭКОГ ПС 0-1
5. Поддающееся измерению заболевание согласно критериям RECIST 1.1.
6. Прогрессирование (PD) во время или в течение 6 месяцев после терапии утвержденными стандартными препаратами.
7. Если нет иных противопоказаний, пациенты должны были получить и не иметь успеха следующие предыдущие методы лечения мКРР: схемы, содержащие фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан, цетуксимаб или панитумумаб. Бевацизумаб разрешен
8. Адекватная гематологическая функция определяется по: АЧН > 1,5 x 109/л, количеству тромбоцитов > 100 x 109/л, гемоглобину > 10 г/дл.
9. Адекватная функция почек, определяемая как: креатинин < 1,5 x UNL
10. Адекватная гепатобилиарная функция, определяемая следующими исходными функциональными тестами печени: общий билирубин сыворотки 2,5xUNL, фракция печени щелочной фосфатазы должна быть < 2,5xUNL
11. Адекватная контрацепция для всех фертильных пациенток
12. Отрицательный тест на беременность

Критерии исключения КОГОРТА A

Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не должны быть зачислены в исследование:

1. Лучевая терапия ≤ 4 недель до включения в исследование.
2. Другое химиотерапевтическое или биотерапевтическое лечение ≤ 4 недель до зачисления.
3. Симптоматические метастазы в головной мозг.
4. Активная инфекция.
5. Желудочно-кишечные аномалии, неспособность принимать лекарства перорально, любые состояния, влияющие на всасывание.
6. Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего: неконтролируемая гипертензия (систолическое > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 100 мм рт. ст.) или клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первого исследуемого препарата; нестабильная стенокардия; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) II степени или выше (см. Приложение 4); или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 55%, измеренная с помощью эхокардиографии (ЭХО).
7. Серьезная операция за две недели до начала клинического испытания.
8. Параллельное лечение с любой другой противораковой терапией.
9. Наличие в анамнезе другого неопластического заболевания (за исключением базально-клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ, адекватно леченного), за исключением случаев ремиссии в течение ≥ 5 лет.
10. Пациент не может соблюдать протокол исследования по психологическим, социальным или географическим причинам.
11. Беременные и кормящие женщины.
12. Пациенты с гиперчувствительностью к IP или вспомогательным веществам в анамнезе.
13. Мужчины и женщины детородного возраста, не использующие эффективный метод контрацепции.
14. Участие в другом клиническом испытании или лечении любым исследуемым продуктом в течение 4 недель до включения в это исследование.
15. Субъекты с текущим активным заболеванием печени или желчевыводящих путей (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печень или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя).
16. Пациент с неразрешенной гипокалиемией, гипомагниемией или гипокальциемией

Критерии включения КОГОРТА B

1. Гистологически/подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки с метастазами, не поддающаяся хирургическому вмешательству.
2. Исходный образец опухоли должен быть RAS (экзоны KRAS 2 3 4; экзоны NRAS 2 3 4) дикого типа и положительным по SISH/FISH или положительным по IHC 2+/3+ в более чем 50% клеток.
3. Возраст ≥18 лет.
4. ЭКОГ ПС 0-1.
5. Поддающееся измерению заболевание согласно критериям RECIST 1.1.
6. Прогрессирование (PD) во время или в течение 6 месяцев после терапии утвержденными стандартными препаратами.
7. Если нет других противопоказаний, пациенты должны были получить и неэффективны схемы, содержащие фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан, в качестве предшествующей терапии метастатического заболевания.
8. Пациенты, у которых не удалась только одна линия химиотерапии по поводу их метастатического заболевания, имеют право, если они получили:
9. ФОЛФОКСИРИ;
10. FOLFIRI после перехода на адъювантную FOLFOX возникала во время лечения или в течение 6 месяцев после завершения лечения.
11. Разрешено лечение бевацизумабом, афлиберцептом или регорафенибом и цетуксимабом или панитумумабом.
12. Адекватная гематологическая функция определяется по: ANC = 100 x 109/л, гемоглобин >= 10 г/дл.
13. Адекватная функция почек, определяемая по: креатинину

14. Адекватная гепатобилиарная функция, определяемая следующими базовыми тестами функции печени:

    1. общий билирубин сыворотки
    2. аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5xUNL
    3. Щелочная фосфатаза (ЩФ) 2,5xUNL, фракция щелочной фосфатазы печени должна быть
15. Адекватная контрацепция для всех фертильных пациенток
16. Отрицательный тест на беременность

Критерии исключения КОГОРТА B

1. Лучевая терапия
2. Другое химиотерапевтическое или биотерапевтическое лечение ≤ 4 недель до зачисления.
3. Симптоматические метастазы в головной мозг.
4. Активная инфекция.
5. Желудочно-кишечные аномалии, неспособность принимать лекарства перорально, любые состояния, влияющие на всасывание.
6. Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего: неконтролируемая гипертензия (систолическое > 150 мм рт.ст. и/или диастолическое > 100 мм рт.ст.) или клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: нарушение мозгового кровообращения/инсульт или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первого исследуемого препарата; нестабильная стенокардия; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) II степени или выше (см. Приложение 4); или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, исходная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 55%, измеренная с помощью эхокардиографии (ЭХО).
7. Серьезная операция за две недели до начала клинического испытания.
8. Параллельное лечение с любой другой противораковой терапией.
9. Наличие в анамнезе другого неопластического заболевания (за исключением базально-клеточного рака кожи или рака шейки матки in situ, адекватно пролеченного), за исключением случаев ремиссии в течение ≥ 5 лет.
10. Пациент не может соблюдать протокол исследования по психологическим, социальным или географическим причинам.
11. Беременные и кормящие женщины.
12. Пациенты с гиперчувствительностью к IP или вспомогательным веществам в анамнезе.
13. Мужчины и женщины детородного возраста, не использующие эффективный метод контрацепции.
14. Участие в другом клиническом испытании или лечении любым исследуемым продуктом в течение 4 недель до включения в это исследование.
15. Субъекты с текущим активным заболеванием печени или желчевыводящих путей (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, бессимптомными камнями в желчном пузыре, метастазами в печень или стабильным хроническим заболеванием печени по оценке исследователя).
16. Пациент с неразрешенной гипокалиемией, гипомагниемией или гипокальциемией.