Ocena leczenia trastuzumabem w skojarzeniu z lapatynibem lub pertuzumabem w skojarzeniu z trastuzumabem-emtanzyną w leczeniu pacjentów z HER2-dodatnim rakiem jelita grubego z przerzutami (HERACLES)

Kryteria włączenia KOHORA A

1. Histologiczny/potwierdzony gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami niekwalifikujący się do operacji ratunkowej.
2. Obowiązkowe wymagania patologiczne: oryginalna próbka guza musi być dodatnia pod względem KRAS WT i SISH/FISH lub dodatnia pod względem IHC 3+ w ponad 50% komórek. Uwaga: w przypadku immunohistochemii barwienie dodatnie (3+) definiuje się jako intensywne barwienie błony komórkowej, które może być obwodowe, podstawno-boczne lub boczne komórek nowotworowych. oryginalny blok parafinowy lub co najmniej 15 spolaryzowanych, niebarwionych preparatów z oryginalnego bloku parafinowego należy udostępnić Centrum Patologii w ciągu 15 dni od rejestracji.
3. Wiek ≥18 lat
4. ECOG PS 0-1
5. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
6. Progresja (PD) podczas lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii zatwierdzonymi standardowymi lekami.
7. O ile nie ma innych przeciwwskazań, pacjenci powinni byli otrzymać i nie odnieść sukcesu w przypadku wcześniejszego leczenia mCRC: fluoropirymidyny, oksaliplatyny, irynotekanu, cetuksymabu lub panitumumabu. Bewacyzumab jest dozwolony
8. Prawidłowa czynność hematologiczna określona przez: ANC > 1,5 x 109/l, liczbę płytek krwi > 100 x 109/l, hemoglobinę > 10 g/dl
9. Odpowiednia czynność nerek, określona jako: kreatynina < 1,5 x UNL
10. Odpowiednia czynność wątroby i dróg żółciowych, określona na podstawie następujących wyjściowych testów czynnościowych wątroby: bilirubina całkowita w surowicy 2,5 x UNL, frakcja fosfatazy alkalicznej w wątrobie musi być < 2,5 x UNL
11. Odpowiednia antykoncepcja dla wszystkich płodnych pacjentek
12. Negatywny test ciążowy

Kryteria wykluczenia KOHORT A

Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą zostać włączone do badania:

1. Radioterapia ≤ 4 tygodnie przed włączeniem.
2. Inna chemioterapia lub leczenie biologiczne ≤ 4 tygodnie przed włączeniem.
3. Objawowe przerzuty do mózgu.
4. Aktywna infekcja.
5. Nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, niezdolność do przyjmowania leków doustnych, jakikolwiek stan wpływający na wchłanianie.
6. Zaburzenia czynności serca, w tym którekolwiek z poniższych: niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe >150 mmHg i/lub rozkurczowe >100 mmHg) lub istotne klinicznie (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badanym lekiem; niestabilna dusznica bolesna; przewlekła niewydolność serca (CHF) stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik 4); lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 55% mierzona za pomocą echokardiografii (ECHO).
7. Poważna operacja w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem badania klinicznego.
8. Równoczesne leczenie z jakąkolwiek inną terapią przeciwnowotworową.
9. Historia innej choroby nowotworowej (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ), chyba że remisja trwa ≥ 5 lat.
10. Pacjent niezdolny do przestrzegania protokołu badania z powodów psychologicznych, społecznych lub geograficznych.
11. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
12. Pacjenci z nadwrażliwością na IP lub substancje pomocnicze w wywiadzie.
13. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.
14. Udział w innym badaniu klinicznym lub leczeniu jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do tego badania.
15. Pacjenci, u których obecnie występuje czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza).
16. Pacjent z nierozwiązaną hipokaliemią, hipomagnezemią lub hipokalcemią

Kryteria włączenia KOHORT B

1. Histologiczny/potwierdzony gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami niekwalifikujący się do operacji ratunkowej.
2. Oryginalna próbka guza musi być RAS (eksony 2 3 4 KRAS; eksony 2 3 4 NRAS) typu dzikiego i dodatnia pod względem SISH/FISH lub dodatnia pod względem IHC 2+/3+ w ponad 50% komórek.
3. Wiek ≥18 lat.
4. ECOG PS 0-1.
5. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.
6. Progresja (PD) podczas lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii zatwierdzonymi standardowymi lekami.
7. O ile nie ma innych przeciwwskazań, pacjenci muszą otrzymywać schematy leczenia zawierające fluoropirymidyny, oksaliplatynę i irynotekan, które zakończyły się niepowodzeniem jako poprzednie terapie choroby przerzutowej.
8. Pacjenci, u których nie powiodła się tylko jedna linia chemioterapii z powodu choroby przerzutowej, kwalifikują się, jeśli otrzymali:
9. FOLFOKSIR;
10. FOLFIRI po progresji do adiuwantu FOLFOX wystąpił w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
11. Dozwolone jest leczenie bewacizumabem, afliberceptem lub regorafenibem oraz cetuksymabem lub panitumumabem.
12. Odpowiednia funkcja hematologiczna określona przez: ANC =100 x 109/l, hemoglobina >= 10 g/dl
13. Odpowiednia czynność nerek, określona przez: kreatyninę

14. Odpowiednia czynność wątroby i dróg żółciowych, określona na podstawie następujących wyjściowych testów czynnościowych wątroby:

    1. bilirubina całkowita w surowicy
    2. aminotransferaza alaninowa (ALT), aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 2,5xUNL
    3. fosfataza alkaliczna (AP) 2,5xUNL, frakcja fosfatazy alkalicznej wątroby musi być
15. Odpowiednia antykoncepcja dla wszystkich płodnych pacjentek
16. Negatywny test ciążowy

Kryteria wykluczenia KOHORT B

1. Radioterapia
2. Inna chemioterapia lub leczenie biologiczne ≤ 4 tygodnie przed włączeniem.
3. Objawowe przerzuty do mózgu.
4. Aktywna infekcja.
5. Nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, niezdolność do przyjmowania leków doustnych, jakikolwiek stan wpływający na wchłanianie.
6. Zaburzenia czynności serca, w tym którekolwiek z poniższych: niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe >150 mmHg i/lub rozkurczowe >100 mmHg) lub klinicznie istotna (tj. aktywna) choroba sercowo-naczyniowa: udar mózgowo-naczyniowy/udar lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym badanym lekiem; niestabilna dusznica bolesna; przewlekła niewydolność serca (CHF) stopnia II lub wyższego według New York Heart Association (NYHA) (patrz Załącznik 4); lub poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≤ 55% mierzona za pomocą echokardiografii (ECHO).
7. Poważna operacja w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem badania klinicznego.
8. Równoczesne leczenie z jakąkolwiek inną terapią przeciwnowotworową.
9. Historia innej choroby nowotworowej (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ), chyba że remisja trwa ≥ 5 lat
10. Pacjent niezdolny do przestrzegania protokołu badania z powodów psychologicznych, społecznych lub geograficznych.
11. Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
12. Pacjenci z nadwrażliwością na IP lub substancje pomocnicze w wywiadzie.
13. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.
14. Udział w innym badaniu klinicznym lub leczeniu jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do tego badania.
15. Pacjenci, u których obecnie występuje czynna choroba wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, bezobjawowymi kamieniami żółciowymi, przerzutami do wątroby lub stabilną przewlekłą chorobą wątroby według oceny badacza).
16. Pacjent z nierozwiązaną hipokaliemią, hipomagnezemią lub hipokalcemią.