Evaluatie van trastuzumab in combinatie met lapatinib of pertuzumab in combinatie met trastuzumab-emtansine voor de behandeling van patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde colorectale kanker (HERACLES)

Inclusiecriteria COHORT A

1. Histologisch/bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum met gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor een reddingsoperatie.
2. Verplichte vereisten pathologie: het originele tumorspecimen moet KRAS WT en SISH/FISH positief of IHC 3+ positief zijn in meer dan 50% cellen. Opmerking: voor immunohistochemie wordt een positieve kleuring (3+) gedefinieerd als een intense membraankleuring die perifere, basolaterale of laterale van de tumorcellen kan zijn. het originele paraffineblok of minimaal 15 gepolariseerde ongekleurde objectglaasjes van het originele paraffineblok moeten binnen 15 dagen na registratie beschikbaar worden gesteld aan de Pathologiekern.
3. Leeftijd ≥18
4. ECOG PS 0-1
5. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria.
6. Progressie (PD) tijdens of binnen 6 maanden na behandeling met goedgekeurde standaardgeneesmiddelen.
7. Tenzij anders gecontra-indiceerd, hadden patiënten de volgende eerdere therapieën voor mCRC moeten hebben gekregen en gefaald: fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotecan, cetuximab of panitumumab-bevattende regimes. Bevacizumab is toegestaan
8. Adequate hematologische functie zoals gedefinieerd door: ANC > 1,5 x 109/L, aantal bloedplaatjes >100 x 109/L, hemoglobine > 10 g/dL
9. Adequate nierfunctie, zoals gedefinieerd door: creatinine < 1,5 x UNL
10. Adequate lever- en galfunctie, zoals gedefinieerd door de volgende baseline leverfunctietesten: totaal serumbilirubine 2,5xUNL, alkalische fosfatase leverfractie moet < 2,5xUNL zijn
11. Adequate anticonceptie voor alle vruchtbare patiënten
12. Negatieve zwangerschapstest

Uitsluitingscriteria COHORT A

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen niet voor het onderzoek worden ingeschreven:

1. Radiotherapie ≤ 4 weken voor inschrijving.
2. Andere chemotherapie of biologische therapiebehandeling ≤ 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
3. Symptomatische hersenmetastasen.
4. Actieve infectie.
5. Gastro-intestinale afwijkingen, onvermogen om orale medicatie in te nemen, elke aandoening die de absorptie beïnvloedt.
6. Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende: ongecontroleerde hypertensie (systolische >150 mmHg en/of diastolische >100 mmHg) of klinisch significante (d.w.z. actief) hart- en vaatziekten: cerebrovasculair accident/beroerte of hartinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan eerste studiemedicatie; instabiele angina; chronisch hartfalen (CHF) van de New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger (zie bijlage 4); of ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen, uitgangswaarde linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≤ 55% gemeten door echocardiografie (ECHO).
7. Grote operatie in de twee weken voorafgaand aan deelname aan de klinische proef.
8. Gelijktijdige behandeling met een andere behandeling tegen kanker.
9. Voorgeschiedenis van een andere neoplastische ziekte (behalve basaalcelcarcinoom van de huid of baarmoederhalscarcinoom in situ adequaat behandeld), tenzij in remissie gedurende ≥ 5 jaar.
10. Patiënt kan het onderzoeksprotocol niet naleven vanwege psychologische, sociale of geografische redenen.
11. Zwangere en zogende vrouwen.
12. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor IP of hulpstoffen.
13. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
14. Deelname aan een ander klinisch onderzoek of behandeling met een onderzoeksproduct binnen 4 weken voorafgaand aan opname in dit onderzoek.
15. Proefpersonen die momenteel een actieve lever- of galaandoening hebben (met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker).
16. Patiënt met onopgeloste hypokaliëmie, hypomagnesiëmie of hypocalciëmie

Inclusiecriteria COHORT B

1. Histologisch/bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum met gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor een reddingsoperatie.
2. Het originele tumorspecimen moet RAS (KRAS exons 2 3 4; NRAS exons 2 3 4) wildtype zijn en SISH/FISH-positief of IHC 2+/3+ positief in meer dan 50% cellen.
3. Leeftijd ≥18.
4. ECOG PS 0-1.
5. Meetbare ziekte zoals gedefinieerd door RECIST 1.1-criteria.
6. Progressie (PD) tijdens of binnen 6 maanden na behandeling met goedgekeurde standaardgeneesmiddelen.
7. Tenzij anders gecontra-indiceerd, moeten patiënten fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotecan-bevattende regimes hebben gekregen en hebben gefaald als eerdere therapieën voor gemetastaseerde ziekte.
8. Patiënten bij wie slechts één chemokuur voor hun gemetastaseerde ziekte heeft gefaald, komen in aanmerking als ze het volgende hebben gekregen:
9. FOLFOXIRI;
10. FOLFIRI na progressie naar adjuvans FOLFOX, trad op tijdens de behandeling of binnen 6 maanden na voltooiing van de behandeling.
11. Behandelingen met bevacizumab, aflibercept of regorafenib en cetuximab of panitumumab zijn toegestaan.
12. Adequate hematologische functie zoals gedefinieerd door: ANC =100 x 109/L, hemoglobine >= 10 g/dL
13. Adequate nierfunctie, zoals gedefinieerd door: creatinine

14. Adequate lever- en galfunctie, zoals gedefinieerd door de volgende baseline leverfunctietesten:

    1. totaal serumbilirubine
    2. alanineaminotransferase (ALT), aspartaataminotransferase (AST) < 2,5xUNL
    3. alkalische fosfatase (AP) 2.5xUNL, alkalische fosfatase leverfractie moet zijn
15. Adequate anticonceptie voor alle vruchtbare patiënten
16. Negatieve zwangerschapstest

Uitsluitingscriteria COHORT B

1. Radiotherapie
2. Andere chemotherapie of biologische therapiebehandeling ≤ 4 weken voorafgaand aan inschrijving.
3. Symptomatische hersenmetastasen.
4. Actieve infectie.
5. Gastro-intestinale afwijkingen, onvermogen om orale medicatie in te nemen, elke aandoening die de absorptie beïnvloedt.
6. Verminderde hartfunctie, waaronder één van de volgende: ongecontroleerde hypertensie (systolisch >150 mmHg en/of diastolisch >100 mmHg) of klinisch significante (dwz actieve) cardiovasculaire ziekte: cerebrovasculair accident/beroerte of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste studiemedicatie; instabiele angina; chronisch hartfalen (CHF) van de New York Heart Association (NYHA) graad II of hoger (zie bijlage 4); of ernstige hartritmestoornissen die medicatie vereisen, uitgangswaarde linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≤ 55% gemeten door echocardiografie (ECHO).
7. Grote operatie in de twee weken voorafgaand aan deelname aan de klinische proef.
8. Gelijktijdige behandeling met een andere behandeling tegen kanker.
9. Geschiedenis van een andere neoplastische ziekte (behalve basaalcelcarcinoom van de huid of baarmoederhalscarcinoom in situ adequaat behandeld), tenzij in remissie gedurende ≥ 5 jaar
10. Patiënt kan het onderzoeksprotocol niet naleven vanwege psychologische, sociale of geografische redenen.
11. Zwangere en zogende vrouwen.
12. Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor IP of hulpstoffen.
13. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
14. Deelname aan een ander klinisch onderzoek of behandeling met een onderzoeksproduct binnen 4 weken voorafgaand aan opname in dit onderzoek.
15. Proefpersonen die momenteel een actieve lever- of galaandoening hebben (met uitzondering van patiënten met het syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen, levermetastasen of stabiele chronische leverziekte volgens de beoordeling van de onderzoeker).
16. Patiënt met onopgeloste hypokaliëmie, hypomagnesiëmie of hypocalciëmie.