Évaluation du trastuzumab en association avec le lapatinib ou du pertuzumab en association avec le trastuzumab-emtansine pour traiter les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique HER2-positif (HERACLES)

Critères d'inclusion COHORTE A

1. Adénocarcinome histologique/confirmé du côlon ou du rectum avec maladie métastatique ne pouvant pas faire l'objet d'une chirurgie de rattrapage.
2. Exigences obligatoires en pathologie : l'échantillon de tumeur d'origine doit être positif pour KRAS WT et SISH/FISH ou positif pour IHC 3+ dans plus de 50 % des cellules. Remarque : pour l'immunohistochimie, une coloration positive (3+) est définie comme une coloration membranaire intense qui peut être circonférentielle, basolatérale ou latérale des cellules tumorales. le bloc de paraffine original ou un minimum de 15 lames polarisées non colorées du bloc de paraffine original doivent être mis à la disposition du noyau de pathologie dans les 15 jours suivant l'enregistrement.
3. Âge ≥18
4. ECOG PS 0-1
5. Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1.
6. Progression (PD) pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant un traitement avec des médicaments standard approuvés.
7. Sauf contre-indication contraire, les patients doivent avoir reçu et échoué les traitements antérieurs suivants pour le mCRC : fluoropyrimidines, oxaliplatine, irinotécan, cétuximab ou panitumumab. Le bevacizumab est autorisé
8. Fonction hématologique adéquate telle que définie par : NAN > 1,5 x 109/L, numération plaquettaire > 100 x 109/L, hémoglobine > 10 g/dL
9. Fonction rénale adéquate, telle que définie par : créatinine < 1,5 x UNL
10. Fonction hépatobiliaire adéquate, telle que définie par les tests de la fonction hépatique de base suivants : bilirubine sérique totale 2,5 x UNL, fraction hépatique de la phosphatase alcaline doit être < 2,5 x UNL
11. Contraception adéquate pour toutes les patientes fertiles
12. Test de grossesse négatif

Critères d'exclusion COHORTE A

Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne doivent pas être inscrits à l'étude :

1. Radiothérapie ≤ 4 semaines avant l'inscription.
2. Autre traitement de chimiothérapie ou de thérapie biologique ≤ 4 semaines avant l'inscription.
3. Métastases cérébrales symptomatiques.
4. Infection active.
5. Anomalies gastro-intestinales, incapacité à prendre des médicaments par voie orale, toute condition affectant l'absorption.
6. Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants : hypertension non contrôlée (systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg) ou cliniquement significative (c.-à-d. active) maladie cardiovasculaire : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le premier médicament à l'étude ; une angine instable; insuffisance cardiaque chronique (ICC) de la New York Heart Association (NYHA) Grade II ou supérieur (voir annexe 4); ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 55 % mesurée par échocardiographie (ECHO).
7. Chirurgie majeure dans les deux semaines précédant l'entrée dans l'essai clinique.
8. Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux.
9. Antécédents d'une autre maladie néoplasique (sauf carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome du col de l'utérus in situ correctement traité), sauf en rémission depuis ≥ 5 ans.
10. Patient incapable de se conformer au protocole d'étude pour des raisons psychologiques, sociales ou géographiques.
11. Femmes enceintes et allaitantes.
12. Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'IP ou aux excipients.
13. Hommes et femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace.
14. Participation à un autre essai clinique ou traitement avec tout produit expérimental dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans cette étude.
15. Sujets qui ont une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
16. Patient présentant une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou une hypocalcémie non résolues

Critères d'inclusion COHORTE B

1. Adénocarcinome histologique/confirmé du côlon ou du rectum avec maladie métastatique ne pouvant pas faire l'objet d'une chirurgie de rattrapage.
2. L'échantillon de tumeur d'origine doit être de type sauvage RAS (exons KRAS 2 3 4 ; exons NRAS 2 3 4) et positif pour SISH/FISH ou positif pour IHC 2+/3+ dans plus de 50 % des cellules.
3. Âge ≥18.
4. ECOG PS 0-1.
5. Maladie mesurable telle que définie par les critères RECIST 1.1.
6. Progression (PD) pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant un traitement avec des médicaments standard approuvés.
7. Sauf contre-indication contraire, les patients doivent avoir reçu et échoué des schémas thérapeutiques contenant des fluoropyrimidines, de l'oxaliplatine et de l'irinotécan comme traitements antérieurs pour la maladie métastatique.
8. Les patients ayant échoué à une seule ligne de chimiothérapie pour leurs maladies métastatiques sont éligibles s'ils ont reçu :
9. FOLFOXIRI ;
10. FOLFIRI après progression vers FOLFOX adjuvant, est survenu pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement.
11. Les traitements par bevacizumab, aflibercept ou régorafenib et cetuximab ou panitumumab sont autorisés.
12. Fonction hématologique adéquate telle que définie par : ANC = 100 x 109/L, hémoglobine >= 10 g/dL
13. Fonction rénale adéquate, telle que définie par : la créatinine

14. Fonction hépatobiliaire adéquate, telle que définie par les tests de la fonction hépatique de base suivants :

    1. bilirubine sérique totale
    2. alanine aminotransférase (ALT), aspartate aminotransférase (AST) < 2,5xUNL
    3. phosphatase alcaline (AP) 2,5xUNL, la fraction hépatique de la phosphatase alcaline doit être
15. Contraception adéquate pour toutes les patientes fertiles
16. Test de grossesse négatif

Critères d'exclusion COHORTE B

1. Radiothérapie
2. Autre traitement de chimiothérapie ou de thérapie biologique ≤ 4 semaines avant l'inscription.
3. Métastases cérébrales symptomatiques.
4. Infection active.
5. Anomalies gastro-intestinales, incapacité à prendre des médicaments par voie orale, toute condition affectant l'absorption.
6. Altération de la fonction cardiaque, y compris l'un des éléments suivants : hypertension non contrôlée (systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg) ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le premier médicament à l'étude ; une angine instable; insuffisance cardiaque chronique (ICC) de la New York Heart Association (NYHA) Grade II ou supérieur (voir annexe 4); ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments, fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 55 % mesurée par échocardiographie (ECHO).
7. Chirurgie majeure dans les deux semaines précédant l'entrée dans l'essai clinique.
8. Traitement concomitant avec tout autre traitement anticancéreux.
9. Antécédents d'une autre maladie néoplasique (à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome du col de l'utérus in situ correctement traité), sauf en rémission depuis ≥ 5 ans
10. Patient incapable de se conformer au protocole d'étude pour des raisons psychologiques, sociales ou géographiques.
11. Femmes enceintes et allaitantes.
12. Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'IP ou aux excipients.
13. Hommes et femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace.
14. Participation à un autre essai clinique ou traitement avec tout produit expérimental dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans cette étude.
15. Sujets qui ont une maladie hépatique ou biliaire active actuelle (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur).
16. Patient présentant une hypokaliémie, une hypomagnésémie ou une hypocalcémie non résolues.