Evaluering av Trastuzumab i kombinasjon med Lapatinib eller Pertuzumab i kombinasjon med Trastuzumab-Emtansin for å behandle pasienter med HER2-positiv metastatisk tykktarmskreft (HERACLES)

Inkluderingskriterier KOHORT A

1. Histologisk/bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen med metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for bergingskirurgi.
2. Obligatoriske krav til patologi: Den originale tumorprøven må være KRAS WT- og SISH/FISH-positiv eller IHC 3+-positiv i mer enn 50 % av celler. Merk: for immunhistokjemi er en positiv farging (3+) definert som en intens membranfarging som kan være periferisk, basolateral eller lateral av tumorcellene. den originale parafinblokken eller minimum 15 polariserte, ufargede objektglass fra den originale parafinblokken må gjøres tilgjengelig for patologikjernen innen 15 dager etter registrering.
3. Alder ≥18
4. ECOG PS 0-1
5. Målbar sykdom som definert av RECIST 1.1-kriterier.
6. Progresjon (PD) mens du er på eller innen 6 måneder fra behandling med godkjente standardmedisiner.
7. Med mindre annet kontraindisert skal pasienter ha mottatt og sviktet følgende tidligere behandlinger for mCRC: regimer som inneholder fluoropyrimidiner, oksaliplatin, irinotekan, cetuximab eller panitumumab. Bevacizumab er tillatt
8. Tilstrekkelig hematologisk funksjon som definert av: ANC > 1,5 x 109/L, antall blodplater >100 x 109/L, hemoglobin > 10 g/dL
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon, som definert ved: kreatinin < 1,5 x UNL
10. Tilstrekkelig hepatobiliær funksjon, som definert av følgende baseline leverfunksjonstester: total serumbilirubin 2,5xUNL, alkalisk fosfatase-leverfraksjon må være < 2,5xUNL
11. Tilstrekkelig prevensjon for alle fertile pasienter
12. Negativ graviditetstest

Eksklusjonskriterier KOHORT A

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier må ikke registreres i studien:

1. Strålebehandling ≤ 4 uker før påmelding.
2. Annen kjemoterapi eller biologisk terapibehandling ≤ 4 uker før påmelding.
3. Symptomatiske hjernemetastaser.
4. Aktiv infeksjon.
5. Gastrointestinale abnormiteter, manglende evne til å ta orale medisiner, enhver tilstand som påvirker absorpsjon.
6. Nedsatt hjertefunksjon inkludert noen av følgende: ukontrollert hypertensjon (systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg) eller klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebrovaskulær ulykke/slag eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før første studiemedisinering; ustabil angina; kronisk hjertesvikt (CHF) av New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere (se vedlegg 4); eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering, baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 55 % målt ved ekkokardiografi (ECHO).
7. Større operasjon i løpet av de to ukene før du går inn i den kliniske studien.
8. Samtidig behandling med annen kreftbehandling.
9. Anamnese med en annen neoplastisk sykdom (unntatt basalcellekarsinom i huden eller livmorhalskarsinom in situ tilstrekkelig behandlet), med mindre i remisjon i ≥ 5 år.
10. Pasienten kan ikke overholde studieprotokollen på grunn av psykologiske, sosiale eller geografiske årsaker.
11. Gravide og ammende kvinner.
12. Pasienter med overfølsomhet overfor enten IP eller hjelpestoffer.
13. Menn og kvinner i fertil alder som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode.
14. Deltakelse i en annen klinisk studie eller behandling med et hvilket som helst undersøkelsesprodukt innen 4 uker før inkludering i denne studien.
15. Personer som har nåværende aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av pasienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller stabil kronisk leversykdom per utredervurdering).
16. Pasient med uløst hypokalemi, hypomagnesemi eller hypokalsemi

Inkluderingskriterier KOHORT B

1. Histologisk/bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen med metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for bergingskirurgi.
2. Den opprinnelige tumorprøven må være RAS (KRAS-eksoner 2 3 4; NRAS-eksoner 2 3 4) villtype og SISH/FISH-positive eller IHC 2+/3+-positive i mer enn 50 % av celler.
3. Alder ≥18.
4. ECOG PS 0-1.
5. Målbar sykdom som definert av RECIST 1.1-kriterier.
6. Progresjon (PD) mens du er på eller innen 6 måneder fra behandling med godkjente standardmedisiner.
7. Med mindre annet er kontraindisert, må pasienter ha mottatt og mislykket behandlinger med fluoropyrimidiner, oksaliplatin, irinotekan som tidligere behandlinger for metastatisk sykdom.
8. Pasienter som har mislyktes med kun én linje med kjemoterapi for sine metastatiske sykdommer, er kvalifisert hvis de har fått:
9. FOLFOXIRI;
10. FOLFIRI etter progresjon til adjuvans FOLFOX, oppstod ved behandling eller innen 6 måneder etter fullført behandling.
11. Behandlinger med bevacizumab, aflibercept eller regorafenib og cetuximab eller panitumumab er tillatt.
12. Tilstrekkelig hematologisk funksjon som definert ved: ANC =100 x 109/L, hemoglobin >= 10 g/dL
13. Tilstrekkelig nyrefunksjon, som definert av: kreatinin

14. Tilstrekkelig hepato-gallefunksjon, som definert av følgende baseline leverfunksjonstester:

    1. totalt serum bilirubin
    2. alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) < 2,5xUNL
    3. alkalisk fosfatase (AP) 2,5xUNL, alkalisk fosfatase leverfraksjon må være
15. Tilstrekkelig prevensjon for alle fertile pasienter
16. Negativ graviditetstest

Eksklusjonskriterier KOHORT B

1. Strålebehandling
2. Annen kjemoterapi eller biologisk terapibehandling ≤ 4 uker før påmelding.
3. Symptomatiske hjernemetastaser.
4. Aktiv infeksjon.
5. Gastrointestinale abnormiteter, manglende evne til å ta orale medisiner, enhver tilstand som påvirker absorpsjon.
6. Nedsatt hjertefunksjon inkludert noen av følgende: ukontrollert hypertensjon (systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mmHg) eller klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebrovaskulær ulykke/slag eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før første studiemedisinering; ustabil angina; kronisk hjertesvikt (CHF) av New York Heart Association (NYHA) grad II eller høyere (se vedlegg 4); eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering, baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≤ 55 % målt ved ekkokardiografi (ECHO).
7. Større operasjon i løpet av de to ukene før du går inn i den kliniske studien.
8. Samtidig behandling med annen kreftbehandling.
9. Anamnese med en annen neoplastisk sykdom (unntatt basalcellekarsinom i huden eller livmorhalskarsinom in situ tilstrekkelig behandlet), med mindre i remisjon i ≥ 5 år
10. Pasienten kan ikke overholde studieprotokollen på grunn av psykologiske, sosiale eller geografiske årsaker.
11. Gravide og ammende kvinner.
12. Pasienter med overfølsomhet overfor enten IP eller hjelpestoffer.
13. Menn og kvinner i fertil alder som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode.
14. Deltakelse i en annen klinisk studie eller behandling med et hvilket som helst undersøkelsesprodukt innen 4 uker før inkludering i denne studien.
15. Personer som har nåværende aktiv lever- eller gallesykdom (med unntak av pasienter med Gilberts syndrom, asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller stabil kronisk leversykdom per utredervurdering).
16. Pasient med uløst hypokalemi, hypomagnesemi eller hypokalsemi.