Trastutsumabin arviointi yhdistelmänä lapatinibin tai pertutsumabin yhdistelmänä trastutsumabi-emtansiinin kanssa potilaiden hoitoon, joilla on HER2-positiivinen metastaattinen paksusuolen syöpä (HERACLES)

Sisällyttämiskriteerit KOHORTTI A

1. Paksusuolen tai peräsuolen histologinen/vahvistettu adenokarsinooma, johon liittyy metastaattinen sairaus, jota ei voida pelastaa.
2. Patologian pakolliset vaatimukset: alkuperäisen kasvainnäytteen on oltava KRAS WT- ja SISH/FISH-positiivinen tai IHC 3+ -positiivinen yli 50 %:ssa soluista. Huomautus: Immunohistokemiassa positiivinen värjäytyminen (3+) määritellään voimakkaaksi kalvovärjäytykseksi, joka voi olla kasvainsolujen kehä-, basolateraalinen tai lateraalinen. alkuperäinen parafiinilohko tai vähintään 15 polarisoitua värjäämätöntä objektilasia alkuperäisestä parafiinilohkosta on asetettava patologian ytimen saataville 15 päivän kuluessa rekisteröinnistä.
3. Ikä ≥18
4. ECOG PS 0-1
5. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
6. Progressio (PD) hyväksyttyjen standardilääkkeiden käytön aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon jälkeen.
7. Ellei toisin ole vasta-aiheinen, potilaiden olisi pitänyt saada seuraavat aiemmat mCRC-hoidot, jotka ovat epäonnistuneet: fluoripyrimidiinit, oksaliplatiini, irinotekaani, setuksimabi tai panitumumabi sisältävät hoito-ohjelmat. Bevasitsumabi on sallittu
8. Riittävä hematologinen toiminta määritellään: ANC > 1,5 x 109/l, verihiutaleiden määrä > 100 x 109/l, hemoglobiini > 10 g/dl
9. Riittävä munuaisten toiminta, määriteltynä: kreatiniini < 1,5 x UNL
10. Riittävä maksan ja sappien toiminta seuraavien maksan toimintakokeiden perusteella: seerumin kokonaisbilirubiini 2,5 x UNL, alkalisen fosfataasin maksafraktion on oltava < 2,5 x UNL
11. Kaikille hedelmällisille potilaille riittävä ehkäisy
12. Negatiivinen raskaustesti

Poissulkemiskriteerit KOHORTTI A

Koehenkilöitä, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ei saa ilmoittautua tutkimukseen:

1. Sädehoito ≤ 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
2. Muu kemoterapia tai biologinen hoito ≤ 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
3. Oireiset metastaasit aivoissa.
4. Aktiivinen infektio.
5. Ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä, kaikki imeytymiseen vaikuttavat sairaudet.
6. Sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien jokin seuraavista: hallitsematon verenpainetauti (systolinen > 150 mmHg ja/tai diastolinen > 100 mmHg) tai kliinisesti merkittävä (ts. aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverenkiertohäiriö/halvaus tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitystä; epästabiili angina pectoris; New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai korkeampi krooninen sydämen vajaatoiminta (CHF) (katso liite 4); tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä, lähtötilan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 55 % kaikukardiografialla (ECHO) mitattuna.
7. Suuri leikkaus kahden viikon aikana ennen kliinistä tutkimusta.
8. Samanaikainen hoito minkä tahansa muun syövän vastaisen hoidon kanssa.
9. Aiemmin jokin muu neoplastinen sairaus (paitsi ihon tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan syöpä, joka on in situ hoidettu asianmukaisesti), ellei remissiossa ollut ≥ 5 vuotta.
10. Potilas ei pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa psykologisista, sosiaalisista tai maantieteellisistä syistä.
11. Raskaana olevat ja imettävät naiset.
12. Potilaat, joilla on aiemmin ollut yliherkkyyttä joko IP:lle tai apuaineille.
13. Hedelmällisessä iässä olevat miehet ja naiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää.
14. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tai hoitoon millä tahansa tutkimustuotteella 4 viikon sisällä ennen tähän tutkimukseen sisällyttämistä.
15. Potilaat, joilla on aktiivinen maksa- tai sappisairaus (lukuun ottamatta potilaita, joilla on Gilbertin oireyhtymä, oireettomia sappikiviä, maksametastaaseja tai stabiili krooninen maksasairaus tutkijan arvioiden mukaan).
16. Potilas, jolla on ratkaisematon hypokalemia, hypomagnesemia tai hypokalsemia

Sisällyttämiskriteerit KOHORTTI B

1. Paksusuolen tai peräsuolen histologinen/vahvistettu adenokarsinooma, johon liittyy metastaattinen sairaus, jota ei voida pelastaa.
2. Alkuperäisen kasvainnäytteen on oltava RAS (KRAS-eksonit 2 3 4; NRAS-eksonit 2 3 4) villityyppinen ja SISH/FISH-positiivinen tai IHC 2+/3+ -positiivinen yli 50 %:ssa soluista.
3. Ikä ≥18.
4. ECOG PS 0-1.
5. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteerien mukaan.
6. Progressio (PD) hyväksyttyjen standardilääkkeiden käytön aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon jälkeen.
7. Ellei toisin ole vasta-aiheinen, potilaiden on täytynyt saada fluoropyrimidiiniä, oksaliplatiinia, irinotekaania sisältäviä hoitoja, jotka ovat epäonnistuneet metastasoituneen taudin aiemmana hoitona.
8. Potilaat, jotka ovat epäonnistuneet vain yhdessä kemoterapiasarjassa metastaattisten sairauksiensa vuoksi, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet:
9. FOLFOXIRI;
10. FOLFIRI etenemisen jälkeen FOLFOX-adjuvanttihoitoon, ilmaantui hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon päättymisestä.
11. Hoidot bevasitsumabilla, afliberseptilla tai regorafenibillä ja setuksimabilla tai panitumumabilla ovat sallittuja.
12. Riittävä hematologinen toiminta määritellään: ANC = 100 x 109/l, hemoglobiini >= 10 g/dl
13. Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään kreatiniinilla

14. Riittävä maksan ja sappien toiminta seuraavien maksan toimintakokeiden perusteella:

    1. seerumin kokonaisbilirubiini
    2. alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST) < 2,5 x UNL
    3. alkalinen fosfataasi (AP) 2,5 x UNL, alkalisen fosfataasin maksafraktion on oltava
15. Kaikille hedelmällisille potilaille riittävä ehkäisy
16. Negatiivinen raskaustesti

Poissulkemiskriteerit KOHORTTI B

1. Sädehoito
2. Muu kemoterapia tai biologinen hoito ≤ 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
3. Oireiset metastaasit aivoissa.
4. Aktiivinen infektio.
5. Ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä, kaikki imeytymiseen vaikuttavat sairaudet.
6. Sydämen vajaatoiminta, mukaan lukien jokin seuraavista: hallitsematon verenpainetauti (systolinen > 150 mmHg ja/tai diastolinen > 100 mmHg) tai kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverenkiertohäiriö/halvaus tai sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkitystä; epästabiili angina pectoris; New York Heart Associationin (NYHA) asteen II tai korkeampi krooninen sydämen vajaatoiminta (CHF) (katso liite 4); tai vakava sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä, lähtötilan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤ 55 % kaikukardiografialla (ECHO) mitattuna.
7. Suuri leikkaus kahden viikon aikana ennen kliinistä tutkimusta.
8. Samanaikainen hoito minkä tahansa muun syövän vastaisen hoidon kanssa.
9. Aiemmin jokin muu neoplastinen sairaus (paitsi ihon tyvisolusyöpä tai kohdunkaulan syöpä, joka on in situ hoidettu asianmukaisesti), ellei remissiossa ollut ≥ 5 vuotta
10. Potilas ei pysty noudattamaan tutkimusprotokollaa psykologisista, sosiaalisista tai maantieteellisistä syistä.
11. Raskaana olevat ja imettävät naiset.
12. Potilaat, joilla on aiemmin ollut yliherkkyyttä joko IP:lle tai apuaineille.
13. Hedelmällisessä iässä olevat miehet ja naiset, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää.
14. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tai hoitoon millä tahansa tutkimustuotteella 4 viikon sisällä ennen tähän tutkimukseen sisällyttämistä.
15. Potilaat, joilla on aktiivinen maksa- tai sappisairaus (lukuun ottamatta potilaita, joilla on Gilbertin oireyhtymä, oireettomia sappikiviä, maksametastaaseja tai stabiili krooninen maksasairaus tutkijan arvioiden mukaan).
16. Potilas, jolla on ratkaisematon hypokalemia, hypomagnesemia tai hypokalsemia.