Hodnocení trastuzumabu v kombinaci s lapatinibem nebo pertuzumabu v kombinaci s trastuzumabem-emtansinem k léčbě pacientů s HER2-pozitivním metastatickým kolorektálním karcinomem (HERACLES)

Kritéria pro zařazení KOHORT A

1. Histologický/potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta s metastatickým onemocněním, které nelze provést záchrannou operací.
2. Patologické povinné požadavky: původní vzorek nádoru musí být KRAS WT a SISH/FISH pozitivní nebo IHC 3+ pozitivní ve více než 50 % buněk. Poznámka: Pro imunohistochemii je pozitivní barvení (3+) definováno jako intenzivní barvení membrány, které může být obvodové, bazolaterální nebo laterální od nádorových buněk. originální parafínový blok nebo minimálně 15 polarizovaných nebarvených sklíček z původního parafínového bloku musí být zpřístupněny Patologickému jádru do 15 dnů od registrace.
3. Věk ≥18
4. ECOG PS 0-1
5. Měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST 1.1.
6. Progrese (PD) během léčby nebo do 6 měsíců od terapie schválenými standardními léky.
7. Pokud není kontraindikováno jinak, pacienti by měli podstoupit a selhaly následující předchozí terapie pro mCRC: režimy obsahující fluoropyrimidiny, oxaliplatinu, irinotekan, cetuximab nebo panitumumab. Bevacizumab je povolen
8. Adekvátní hematologická funkce definovaná jako: ANC > 1,5 x 109/l, počet krevních destiček > 100 x 109/l, hemoglobin > 10 g/dl
9. Přiměřená funkce ledvin, jak je definována: kreatinin < 1,5 x UNL
10. Přiměřená hepatobiliární funkce, jak je definována následujícími základními jaterními testy: celkový sérový bilirubin 2,5xUNL, jaterní frakce alkalické fosfatázy musí být < 2,5xUNL
11. Adekvátní antikoncepce pro všechny fertilní pacientky
12. Negativní těhotenský test

Kritéria vyloučení KOHORT A

Do studie nesmí být zařazeni subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií:

1. Radioterapie ≤ 4 týdny před zařazením.
2. Jiná chemoterapie nebo biologická léčba ≤ 4 týdny před zařazením.
3. Symptomatické metastázy v mozku.
4. Aktivní infekce.
5. Gastrointestinální abnormality, neschopnost užívat perorální léky, jakýkoli stav ovlivňující absorpci.
6. Zhoršená srdeční funkce včetně kteréhokoli z následujících: nekontrolovaná hypertenze (systolická >150 mmHg a/nebo diastolická > 100 mmHg) nebo klinicky významná (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cerebrovaskulární příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před první studijní medikací; nestabilní angina pectoris; chronické srdeční selhání (CHF) New York Heart Association (NYHA) stupeň II nebo vyšší (viz Příloha 4); nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu, výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 55 % měřeno echokardiografií (ECHO).
7. Velký chirurgický zákrok během dvou týdnů před vstupem do klinické studie.
8. Současná léčba s jakoukoli jinou protinádorovou terapií.
9. Anamnéza jiného neoplastického onemocnění (kromě bazaliomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ adekvátně léčeného), pokud není v remisi po dobu ≥ 5 let.
10. Pacient není schopen dodržet protokol studie z psychologických, sociálních nebo geografických důvodů.
11. Těhotné a kojící ženy.
12. Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na IP nebo pomocné látky.
13. Muži a ženy ve fertilním věku, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
14. Účast v jiné klinické studii nebo léčba jakýmkoli hodnoceným přípravkem během 4 týdnů před zařazením do této studie.
15. Subjekty, které mají v současnosti aktivní jaterní nebo žlučové onemocnění (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího).
16. Pacient s nevyřešenou hypokalémií, hypomagnezémií nebo hypokalcémií

Kritéria zařazení KOHORT B

1. Histologický/potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta s metastatickým onemocněním, které nelze provést záchrannou operací.
2. Původní vzorek nádoru musí být RAS (exony KRAS 2 3 4; exony NRAS 2 3 4) divokého typu a pozitivní SISH/FISH nebo IHC 2+/3+ pozitivní ve více než 50 % buněk.
3. Věk ≥18.
4. ECOG PS 0-1.
5. Měřitelné onemocnění definované kritérii RECIST 1.1.
6. Progrese (PD) během léčby nebo do 6 měsíců od terapie schválenými standardními léky.
7. Pokud není kontraindikováno jinak, pacienti museli dostávat a selhaly režimy obsahující fluoropyrimidiny, oxaliplatinu, irinotekan jako předchozí terapie metastatického onemocnění.
8. Pacienti, u kterých selhala pouze jedna řada chemoterapie pro jejich metastatické onemocnění, jsou způsobilí, pokud dostali:
9. FOLFOXIRI;
10. FOLFIRI po progresi na adjuvantní FOLFOX se objevilo během léčby nebo do 6 měsíců po ukončení léčby.
11. Povolena je léčba bevacizumabem, afliberceptem nebo regorafenibem a cetuximabem nebo panitumumabem.
12. Adekvátní hematologická funkce definovaná: ANC = 100 x 109/l, hemoglobin >= 10 g/dl
13. Přiměřená funkce ledvin, jak je definována: kreatinin

14. Přiměřená hepatobiliární funkce, jak je definována následujícími základními jaterními testy:

    1. celkový sérový bilirubin
    2. alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5xUNL
    3. alkalická fosfatáza (AP) 2,5xUNL, alkalická fosfatáza jaterní frakce musí být
15. Adekvátní antikoncepce pro všechny fertilní pacientky
16. Negativní těhotenský test

Kritéria vyloučení KOHORT B

1. Radioterapie
2. Jiná chemoterapie nebo biologická léčba ≤ 4 týdny před zařazením.
3. Symptomatické metastázy v mozku.
4. Aktivní infekce.
5. Gastrointestinální abnormality, neschopnost užívat perorální léky, jakýkoli stav ovlivňující absorpci.
6. Zhoršená srdeční funkce včetně některého z následujících: nekontrolovaná hypertenze (systolická >150 mmHg a/nebo diastolická > 100 mmHg) nebo klinicky významná (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cerebrovaskulární příhoda/mrtvice nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před první studijní medikací; nestabilní angina pectoris; chronické srdeční selhání (CHF) New York Heart Association (NYHA) stupeň II nebo vyšší (viz Příloha 4); nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu, výchozí ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 55 % měřeno echokardiografií (ECHO).
7. Velký chirurgický zákrok během dvou týdnů před vstupem do klinické studie.
8. Současná léčba s jakoukoli jinou protinádorovou terapií.
9. Anamnéza jiného neoplastického onemocnění (kromě bazocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ adekvátně léčeného), pokud není v remisi po dobu ≥ 5 let
10. Pacient není schopen dodržet protokol studie z psychologických, sociálních nebo geografických důvodů.
11. Těhotné a kojící ženy.
12. Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na IP nebo pomocné látky.
13. Muži a ženy ve fertilním věku, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
14. Účast v jiné klinické studii nebo léčba jakýmkoli hodnoceným přípravkem během 4 týdnů před zařazením do této studie.
15. Subjekty, které mají v současnosti aktivní jaterní nebo žlučové onemocnění (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, asymptomatickými žlučovými kameny, jaterními metastázami nebo stabilním chronickým onemocněním jater podle hodnocení zkoušejícího).
16. Pacient s nevyřešenou hypokalémií, hypomagnezémií nebo hypokalcémií.