Evaluación de trastuzumab en combinación con lapatinib o pertuzumab en combinación con trastuzumab-emtansina para tratar pacientes con cáncer colorrectal metastásico positivo para HER2 (HERACLES)

Criterios de inclusión COHORTE A

1. Adenocarcinoma histológico/confirmado de colon o recto con enfermedad metastásica no susceptible de cirugía de rescate.
2. Requisitos obligatorios de patología: la muestra tumoral original debe ser positiva para KRAS WT y SISH/FISH o positiva para IHC 3+ en más del 50 % de las células. Nota: para inmunohistoquímica, una tinción positiva (3+) se define como una tinción de membrana intensa que puede ser circunferencial, basolateral o lateral de las células tumorales. el bloque de parafina original o un mínimo de 15 portaobjetos polarizados sin teñir del bloque de parafina original deben estar disponibles para Pathology Core dentro de los 15 días posteriores al registro.
3. Edad ≥18
4. ECOG EP 0-1
5. Enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST 1.1.
6. Progresión (PD) durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con medicamentos estándar aprobados.
7. A menos que esté contraindicado, los pacientes deberían haber recibido y fallado las siguientes terapias previas para mCRC: regímenes que contienen fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán, cetuximab o panitumumab. Bevacizumab está permitido
8. Función hematológica adecuada definida por: RAN > 1,5 x 109/l, recuento de plaquetas > 100 x 109/l, hemoglobina > 10 g/dl
9. Función renal adecuada, definida por: creatinina < 1,5 x UNL
10. Función hepatobiliar adecuada, definida por las siguientes pruebas de función hepática basales: bilirrubina sérica total 2,5xUNL, fracción hepática de fosfatasa alcalina debe ser < 2,5xUNL
11. Anticoncepción adecuada para todas las pacientes fértiles
12. prueba de embarazo negativa

Criterios de exclusión COHORTE A

Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben inscribirse en el estudio:

1. Radioterapia ≤ 4 semanas antes de la inscripción.
2. Otro tratamiento de quimioterapia o terapia biológica ≤ 4 semanas antes de la inscripción.
3. Metástasis cerebrales sintomáticas.
4. Infección activa.
5. Anormalidades gastrointestinales, incapacidad para tomar medicamentos orales, cualquier condición que afecte la absorción.
6. Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes: hipertensión no controlada (sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg) o clínicamente significativa (es decir, activa) enfermedad cardiovascular: accidente cerebrovascular/ictus o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera medicación del estudio; angina inestable; insuficiencia cardíaca crónica (CHF) de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice 4); o arritmia cardíaca grave que requiere medicación, Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal ≤ 55 % medida por ecocardiografía (ECHO).
7. Cirugía mayor en las dos semanas previas al ingreso al ensayo clínico.
8. Tratamiento concurrente con cualquier otra terapia contra el cáncer.
9. Antecedentes de otra enfermedad neoplásica (excepto carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente), a menos que esté en remisión durante ≥ 5 años.
10. Paciente incapaz de cumplir con el protocolo del estudio por razones psicológicas, sociales o geográficas.
11. Mujeres embarazadas y lactantes.
12. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a IP o excipientes.
13. Hombres y mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo eficaz.
14. Participación en otro ensayo clínico o tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en este estudio.
15. Sujetos que tienen enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción de pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
16. Paciente con hipopotasemia, hipomagnesemia o hipocalcemia no resuelta

Criterios de inclusión COHORTE B

1. Adenocarcinoma histológico/confirmado de colon o recto con enfermedad metastásica no susceptible de cirugía de rescate.
2. La muestra del tumor original debe ser RAS (KRAS exones 2 3 4; NRAS exones 2 3 4) de tipo salvaje y SISH/FISH positivo o IHC 2+/3+ positivo en más del 50 % de las células.
3. Edad ≥18.
4. ECOG PS 0-1.
5. Enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST 1.1.
6. Progresión (PD) durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con medicamentos estándar aprobados.
7. A menos que esté contraindicado, los pacientes deben haber recibido y fracasado regímenes que contienen fluoropirimidinas, oxaliplatino, irinotecán como terapias previas para la enfermedad metastásica.
8. Los pacientes que han fallado solo en una línea de quimioterapia para sus enfermedades metastásicas son elegibles si han recibido:
9. FOLFOXIRI;
10. FOLFIRI después de la progresión a FOLFOX adyuvante, ocurrió durante el tratamiento o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
11. Se permiten tratamientos con bevacizumab, aflibercept o regorafenib y cetuximab o panitumumab.
12. Función hematológica adecuada definida por: ANC =100 x 109/L, hemoglobina >= 10 g/dL
13. Función renal adecuada, definida por: creatinina

14. Función hepatobiliar adecuada, definida por las siguientes pruebas basales de función hepática:

    1. bilirrubina sérica total
    2. alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) < 2,5xUNL
    3. fosfatasa alcalina (AP) 2.5xUNL, la fracción hepática de fosfatasa alcalina debe ser
15. Anticoncepción adecuada para todas las pacientes fértiles
16. prueba de embarazo negativa

Criterios de exclusión COHORTE B

1. Radioterapia
2. Otro tratamiento de quimioterapia o terapia biológica ≤ 4 semanas antes de la inscripción.
3. Metástasis cerebrales sintomáticas.
4. Infección activa.
5. Anormalidades gastrointestinales, incapacidad para tomar medicamentos orales, cualquier condición que afecte la absorción.
6. Deterioro de la función cardíaca, incluido cualquiera de los siguientes: hipertensión no controlada (sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg) o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/ictus o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera medicación del estudio; angina inestable; insuficiencia cardíaca crónica (CHF) de grado II o superior de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice 4); o arritmia cardíaca grave que requiere medicación, Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) basal ≤ 55 % medida por ecocardiografía (ECHO).
7. Cirugía mayor en las dos semanas previas al ingreso al ensayo clínico.
8. Tratamiento concurrente con cualquier otra terapia contra el cáncer.
9. Antecedentes de otra enfermedad neoplásica (excepto carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente), a menos que esté en remisión durante ≥ 5 años
10. Paciente incapaz de cumplir con el protocolo del estudio por razones psicológicas, sociales o geográficas.
11. Mujeres embarazadas y lactantes.
12. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a IP o excipientes.
13. Hombres y mujeres en edad fértil que no utilizan un método anticonceptivo eficaz.
14. Participación en otro ensayo clínico o tratamiento con cualquier producto en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión en este estudio.
15. Sujetos que tienen enfermedad hepática o biliar activa actual (con la excepción de pacientes con síndrome de Gilbert, cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador).
16. Paciente con hipopotasemia, hipomagnesemia o hipocalcemia no resuelta.