Utvärdering av Trastuzumab i kombination med Lapatinib eller Pertuzumab i kombination med Trastuzumab-Emtansin för att behandla patienter med HER2-positiv metastaserad kolorektal cancer (HERACLES)

Inklusionskriterier KOHORT A

1. Histologiskt/bekräftat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen med metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för räddningskirurgi.
2. Obligatoriska patologikrav: det ursprungliga tumörprovet måste vara KRAS WT- och SISH/FISH-positivt eller IHC 3+-positivt i mer än 50 % av cellerna. Obs: för immunhistokemi definieras en positiv färgning (3+) som en intensiv membranfärgning som kan vara periferiell, basolateral eller lateral om tumörcellerna. det ursprungliga paraffinblocket eller minst 15 polariserade ofärgade objektglas från det ursprungliga paraffinblocket måste göras tillgängliga för Pathology Core inom 15 dagar från registreringen.
3. Ålder ≥18
4. ECOG PS 0-1
5. Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST 1.1-kriterier.
6. Progression (PD) under behandling eller inom 6 månader från behandling med godkända standardläkemedel.
7. Om inte annat kontraindicerat bör patienter ha fått och misslyckats med följande tidigare behandlingar för mCRC: kurer innehållande fluoropyrimidiner, oxaliplatin, irinotekan, cetuximab eller panitumumab. Bevacizumab är tillåtet
8. Adekvat hematologisk funktion enligt definitionen: ANC > 1,5 x 109/L, trombocytantal >100 x 109/L, hemoglobin > 10 g/dL
9. Adekvat njurfunktion, enligt definitionen: kreatinin < 1,5 x UNL
10. Adekvat lever- och gallfunktion, enligt definitionen av följande baslinjeleverfunktionstester: totalt serumbilirubin 2,5xUNL, leverfraktionen alkaliskt fosfatas måste vara < 2,5xUNL
11. Adekvat preventivmedel för alla fertila patienter
12. Negativt graviditetstest

Uteslutningskriterier KOHORT A

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier får inte registreras i studien:

1. Strålbehandling ≤ 4 veckor före inskrivning.
2. Annan kemoterapi eller biologisk terapibehandling ≤ 4 veckor före inskrivning.
3. Symtomatiska hjärnmetastaser.
4. Aktiv infektion.
5. Gastrointestinala abnormiteter, oförmåga att ta oral medicin, alla tillstånd som påverkar absorptionen.
6. Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande: okontrollerad hypertoni (systolisk >150 mmHg och/eller diastolisk > 100 mmHg) eller kliniskt signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulär sjukdom: cerebrovaskulär olycka/stroke eller hjärtinfarkt inom 6 månader före första studiemedicinering; instabil angina; kronisk hjärtsvikt (CHF) av New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre (se bilaga 4); eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering, baseline Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) ≤ 55 % mätt med ekokardiografi (ECHO).
7. Större operation under de två veckorna före inträde i den kliniska prövningen.
8. Samtidig behandling med någon annan anti-cancerterapi.
9. En annan neoplastisk sjukdom i anamnesen (förutom basalcellscancer i huden eller livmoderhalscancer in situ adekvat behandlad), såvida inte i remission i ≥ 5 år.
10. Patienten kan inte följa studieprotokollet på grund av psykologiska, sociala eller geografiska skäl.
11. Gravida och ammande kvinnor.
12. Patienter med anamnes på överkänslighet mot antingen IP eller hjälpämnen.
13. Fertila män och kvinnor som inte använder en effektiv preventivmetod.
14. Deltagande i en annan klinisk prövning eller behandling med någon prövningsprodukt inom 4 veckor före inkludering i denna studie.
15. Försökspersoner som har aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för patienter med Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
16. Patient med olöst hypokalemi, hypomagnesemi eller hypokalcemi

Inklusionskriterier KOHORT B

1. Histologiskt/bekräftat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen med metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för räddningskirurgi.
2. Det ursprungliga tumörprovet måste vara RAS (KRAS-exoner 2 3 4; NRAS-exoner 2 3 4) vildtyp och SISH/FISH-positiva eller IHC 2+/3+-positiva i mer än 50 % av cellerna.
3. Ålder ≥18.
4. ECOG PS 0-1.
5. Mätbar sjukdom enligt definition av RECIST 1.1-kriterier.
6. Progression (PD) under behandling eller inom 6 månader från behandling med godkända standardläkemedel.
7. Om inget annat kontraindicerat måste patienter ha fått och misslyckats med behandlingar som innehåller fluoropyrimidiner, oxaliplatin, irinotekan som tidigare behandlingar för metastaserande sjukdom.
8. Patienter som endast misslyckats med en linje av kemoterapi för sina metastaserande sjukdomar är berättigade om de har fått:
9. FOLFOXIRI;
10. FOLFIRI efter progression till adjuvant FOLFOX inträffade vid behandling eller inom 6 månader efter avslutad behandling.
11. Behandlingar med bevacizumab, aflibercept eller regorafenib och cetuximab eller panitumumab är tillåtna.
12. Adekvat hematologisk funktion enligt definitionen: ANC =100 x 109/L, hemoglobin >= 10 g/dL
13. Tillräcklig njurfunktion, enligt definitionen: kreatinin

14. Adekvat lever- och gallfunktion, enligt definitionen av följande baslinjeleverfunktionstester:

    1. totalt serumbilirubin
    2. alaninaminotransferas (ALT), aspartataminotransferas (AST) < 2,5xUNL
    3. alkaliskt fosfatas (AP) 2,5xUNL, alkaliskt fosfatas leverfraktion måste vara
15. Adekvat preventivmedel för alla fertila patienter
16. Negativt graviditetstest

Uteslutningskriterier KOHORT B

1. Strålbehandling
2. Annan kemoterapi eller biologisk terapibehandling ≤ 4 veckor före inskrivning.
3. Symtomatiska hjärnmetastaser.
4. Aktiv infektion.
5. Gastrointestinala abnormiteter, oförmåga att ta oral medicin, alla tillstånd som påverkar absorptionen.
6. Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande: okontrollerad hypertoni (systolisk >150 mmHg och/eller diastolisk >100 mmHg) eller kliniskt signifikant (dvs aktiv) hjärt-kärlsjukdom: cerebrovaskulär olycka/stroke eller hjärtinfarkt inom 6 månader före första studiemedicinering; instabil angina; kronisk hjärtsvikt (CHF) av New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre (se bilaga 4); eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering, baseline Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) ≤ 55 % mätt med ekokardiografi (ECHO).
7. Större operation under de två veckorna före inträde i den kliniska prövningen.
8. Samtidig behandling med någon annan anti-cancerterapi.
9. Anamnes på annan neoplastisk sjukdom (förutom basalcellscancer i huden eller livmoderhalscancer in situ adekvat behandlad), såvida inte i remission i ≥ 5 år
10. Patienten kan inte följa studieprotokollet på grund av psykologiska, sociala eller geografiska skäl.
11. Gravida och ammande kvinnor.
12. Patienter med anamnes på överkänslighet mot antingen IP eller hjälpämnen.
13. Fertila män och kvinnor som inte använder en effektiv preventivmetod.
14. Deltagande i en annan klinisk prövning eller behandling med någon prövningsprodukt inom 4 veckor före inkludering i denna studie.
15. Försökspersoner som har aktuell aktiv lever- eller gallsjukdom (med undantag för patienter med Gilberts syndrom, asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning).
16. Patient med olöst hypokalemi, hypomagnesemi eller hypokalcemi.