个体化 M(X) 耐药结核病治疗策略研究 (InDEX)
个体化 M(X) 耐药结核病治疗策略研究改善耐药结核病患者治疗结果的策略
研究概览
详细说明
当通过 Xpert MTB/RIF 分析等分子方法检测到耐药性时，在完全没有详细耐药性信息的情况下开始二线多药耐药 (MDR) 结核病治疗。 多药耐药结核病的诊断只能根据线性探针分析 (LPA)/药敏试验 (DST) 结果的可用性来确认。 极度耐药 (XDR) 结核病是通过对利福平、异烟肼、氟喹诺酮类和可注射二线药物（即阿米卡星、卡那霉素或卷曲霉素）的体外表型耐药来诊断的。 现有的基于培养的药物敏感性测试可在 6-8 周后提供结果。 其他现有的实验室挑战（例如培养物污染）可能会进一步增加此持续时间。
此外，初始方案往往不是最佳的，有时甚至完全无效，因为缺乏药物敏感性测试来支持它们。 更重要的是，由于患者对药物副作用的不耐受，即使是最佳治疗方案也会发生变化。
全基因组测序 (WGS) 的优势在于可以在单个时间点确定生物体基因组的完整脱氧核糖核酸 (DNA) 序列。 使用这项技术，可以识别赋予抗结核药物耐药性的基因型突变。 这些信息不仅有助于识别潜在的耐药药物，还有助于识别易感药物，从而能够更准确、更恰当地选择治疗方案。 此外，不会增加治疗结果价值但会增加药物不良反应率的药物可以更早地淘汰，从而改善耐药结核病的治疗结果。
在本提案中，我们的目标是在选择耐药结核病治疗方案之前使用结核分枝杆菌 (MTB) 全基因组测序，从而为耐药结核病提供个体化治疗策略。 通过采用这种方法，我们希望提高治疗开始后 6 个月的培养阴性存活率。
本研究将包括 448 名符合纳入标准的成年患者（年龄≥18 岁）。 由省级卫星机构转诊的具有耐药结核病微生物学确认的患者（例如 Xpert MTB/RIF assay / Line Probe Assay) 将被招募到 King DinuZulu 医院 (KDH)。 随机分配到对照组的患者将接受标准护理 (SOC) 治疗。 随机分配到干预组的患者将根据对筛选访视时收集的分枝杆菌生长指示管 (MGIT) 阳性痰样本进行的全基因组测序，给予个体化治疗方案。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第四阶段
联系人和位置
学习地点
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Kwa-Zulu Natal
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Durban、Kwa-Zulu Natal、南非
- King DinuZulu Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准
- ≥ 18 岁的成年人
- 肺结核
- 微生物学确认[例如 GeneXpert 结核分枝杆菌 (MTB) 检测和利福平 (RIF) 耐药和/线探针检测 (LPA)] 的多药耐药结核病 (MDR-TB) / 极度耐药结核病前 (Pre-XDR-TB) / 极度耐药耐药结核病 (XDR-TB)
- 提供知情同意的能力
HIV 状态 - HIV 感染和未感染的患者被允许参加研究：
- 已经接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 的患者将被允许参加该研究。 将评估抗逆转录病毒治疗方案是否存在所用药物的禁忌症。
- 无论抗逆转录病毒治疗的开始时间和持续时间如何，任何 CD4 计数的 HIV 感染患者都将纳入研究
排除标准：
- 患有任何严重急性病症的人。
- 主治临床医生认为会使患者不适合参与研究的任何其他慢性或临床上重要的医学状况。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：耐药结核病个体化治疗
具有耐药性的患者将对各自的阳性 MGIT 样本进行全基因组测序。
将根据全基因组测序结果为患者提供个体化结核病治疗方案
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耐药结核病患者将根据全基因组测序接受以下任何药物的组合： 利福平、利福布汀、异烟肼、大剂量异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮、普托马尼特、利奈唑胺、舒特唑胺、氯法喹啉、地拉齐明、贝拉齐明对氨基水杨酸、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、阿莫西林/克拉维酸、克拉霉素、阿奇霉素和硫代乙酰松 |
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有源比较器：耐药结核病标准治疗方案
根据南非卫生部治疗耐药结核病的护理标准
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根据南非卫生部指南，耐药结核病患者接受以下任何药物的组合： 利福平、利福布汀、异烟肼、大剂量异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、链霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮、普托马尼特、利奈唑胺、舒特唑胺、氯法喹啉、地拉米达喹、地拉齐明对氨基水杨酸、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、阿莫西林/克拉维酸、克拉霉素、阿奇霉素和硫代乙酰松 |
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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培养阴性存活率
大体时间：24个月
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确定耐药结核病患者的基因衍生个体化治疗方法是否会提高治疗开始后 6 个月的培养阴性存活率
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24个月
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培养阴性存活率
大体时间：30个月
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确定耐药结核病患者的基因衍生个体化治疗方法是否会提高治疗开始后 6 个月的培养阴性存活率
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30个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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结核病治疗结果
大体时间：30个月
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治疗结果基于治疗成功（治愈率和治疗完成）或死亡率或保留护理或培养转化时间
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30个月
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不良事件发生率
大体时间：30个月
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不良事件发生率将在手臂之间进行比较
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30个月
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多重耐药结核菌株的特征
大体时间：30个月
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Mtb 分离株的最低抑制浓度将与检测到的基因型突变相关联，并将通过比较来自患者的系列分离株来监测耐药性的演变
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30个月
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药物浓度
大体时间：30个月
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分别测定 DBS 和头发样本中耐药结核病药物方案的药物浓度和长期药物暴露
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30个月
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依从性衡量
大体时间：30个月
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使用 DBS 样本、头发样本、药丸计数数据和参与者自我报告中的药物浓度比较对耐药结核病药物的依从性
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30个月
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HIV耐药性的演变
大体时间：30个月
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评估接受 Bedaquiline 和 ART 治疗 HIV/MDR-TB 的患者 HIV 耐药性的演变
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30个月
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改进耐药结核病的评估和管理
大体时间：30个月
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开发直接从痰样本中提取 MTB DNA 用于 WGS 的优化方法，将 WGS 检测到的耐药突变与当前的 Xpert 和 LPA 进行比较；设计用于评估和管理检测到的耐药突变的临床决策算法
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30个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Nesri Padayatchi, MBChB, PhD、Centre for the AIDS Programme of Research in South Africa
出版物和有用的链接
一般刊物
- Musser JM. Antimicrobial agent resistance in mycobacteria: molecular genetic insights. Clin Microbiol Rev. 1995 Oct;8(4):496-514. doi: 10.1128/CMR.8.4.496.
- Outhred AC, Jelfs P, Suliman B, Hill-Cawthorne GA, Crawford AB, Marais BJ, Sintchenko V. Added value of whole-genome sequencing for management of highly drug-resistant TB. J Antimicrob Chemother. 2015 Apr;70(4):1198-202. doi: 10.1093/jac/dku508. Epub 2014 Dec 9.
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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