“代谢性肥胖正常体重”表型及其通过卡路里限制的逆转

到 2050 年，估计超过一半的新加坡人口将超重或肥胖，定义为身体质量指数（BMI，计算方法为以千克为单位的体重除以以米为单位的身高的平方）等于或大于 25 kg/m2（Phan 等人，2014 年）。 这可能至少部分地导致了与肥胖相关的合并症的增加，尤其是 2 型糖尿病（Phan 等人，2014 年；Ni Mhurchu 等人，2006 年）。 BMI 与亚太地区人群中 2 型糖尿病风险之间的关系在广泛的 BMI 值范围内（从 ~21 kg/m2 到 ~34 kg/m2）呈线性关系，因此每 2 kg/ BMI 增加 m2（相当于平均身高体重正常的人约 6 公斤），患 2 型糖尿病的风险增加约 27%（Ni Mhurchu 等人，2006 年）。 在新加坡，2 型糖尿病的患病率预计将从 1990 年的 7.3% 增加一倍至 2050 年的约 15%，这主要是由于人口肥胖，印度血统的负担比中国人更大血统 (Phan et al. 2014)。 预计这将降低新加坡人的生产力、增加医疗保健成本并增加死亡率（Phan 等人，2014 年；Ma 等人，2003 年）。

新加坡 2 型糖尿病的患病率与美国相似，尽管新加坡的超重和肥胖（BMI ≥ 25 kg/m2）患病率大约是美国的一半（Yoon 等人，2006 年）。 这一观察证实了许多研究的发现，这些研究表明代谢功能障碍的标志物（例如 高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常和高血压）在新加坡成年人中非常普遍，即使 BMI 值正常，即即使在常规测量被认为“正常体重”或“瘦”的人群中也是如此（Deurenberg-Yap 等人，2016 年）。 1999 年；Deurenberg-Yap、Chew 等人，2001 年）。 体重正常但也有代谢功能障碍的人的存在，因此患心脏代谢疾病的风险更大，这在几十年前就已得到认可（Ruderman 等人，1998 年；Ruderman、Schneider 和 Berchtold，1981 年）。 在这种范例的极端情况下，即使在卡路里限制协会的成员中，由于相信这将帮助他们确保长寿和健康的生活，多年来自行限制卡路里摄入，也有许多人 (~40%)尽管 BMI 和总体脂肪含量非常低，但葡萄糖耐量受损（Fontana、Klein 和 Holloszy 2010）。 这些个体通常被称为“代谢肥胖正常体重”(MONW)或“代谢异常瘦”或“代谢不健康瘦”受试者。 根据 BMI 和用于其定义的代谢标准，以及人口特征（即 年龄、性别和种族）（Conus、Rabasa-Lhoret 和 Peronnet 2007；Teixeira 等人 2015）。 在亚洲也观察到了类似的变异性（Lee 等人，2011 年；Luo 等人，2015 年；Yoo 等人，2014 年；Jung 等人，2015 年；Indulekha 等人，2015 年）。 例如，在中国人中，约 8% 的总人口，或约 13% 的人因体脂百分比（即 男性≤25%，女性≤35%）是代谢不健康的，定义为具有代谢综合征的三个或更多代谢异常特征（Luo et al. 2015）。 另一方面，在印度人中，15-25% 的人口（或 20-40% 的 BMI 被认为是瘦的人，即 <25 kg/m2）满足代谢综合征的标准（Indulekha 等人，2007 年）。 2015 年；Geetha 等人，2011 年）。 亚洲人的 MONW 表型与颈动脉粥样硬化风险增加 3 倍相关（即 心血管疾病）（Yoo et al. 2014）和 4.5-8.5 倍 患 2 型糖尿病的风险更大（Luo 等人，2015 年）。 事实上，MONW 受试者患心脏代谢疾病的风险增加（Luo 等人，2015 年；Yoo 等人，2014 年）和全因死亡率更高（Choi 等人，2013 年），不仅与代谢健康的瘦受试者相比，而且与代谢健康的瘦受试者相比代谢健康的肥胖受试者。 这强调了与超重和总体肥胖无关的代谢功能障碍的重要性。

导致瘦人代谢异常发展的机制尚不完全清楚。 MONW 表型可以在生命早期表现出来，例如在童年时期 (Guerrero-Romero et al. 2013)，这证实了面对低 BMI 值时存在代谢功能障碍的遗传易感性 (Yaghootkar et al. 2014)。 先前的研究已经确定了许多与 MONW 表型相关的因素，包括腹内（内脏）脂肪组织增加、肝脏和肌肉脂肪含量增加、脂肪细胞大小增加、脂肪组织炎症、炎症和脂肪因子特征改变、骨骼肌减少质量、缺乏身体活动和低心肺适能（Badoud 等人 2015 年；Dvorak 等人 1999 年；Ruderman 等人 1998 年；Conus、Rabasa-Lhoret 和 Peronnet 2007 年；De Lorenzo 等人 2007 年；Karelis等人 2004 年；Kim 等人 2013 年；Lee 2009 年；Oliveros 等人 2014 年；Teixeira 等人 2015 年；Di Renzo 等人 2006 年；Conus 等人 2004 年；Indulekha 等人 2015 年；Luo 等人 2015 年; Fontana、Klein 和 Holloszy 2010）。 所有这些因素都直接或间接地与胰岛素抵抗（通过多种方法定义）相关，这是迄今为止所有种族、年龄组和性别中 MONW 表型最常见的代谢关联（Conus、Rabasa-Lhoret、和 Peronnet 2007 年；Oliveros 等人 2014 年；Karelis 等人 2004 年；Ruderman 等人 1998 年）。 事实上，MONW 表型在印度人（Indulekha 等人，2015 年；Geetha 等人，2011 年）中的流行率高于中国人（Luo 等人，2015 年），这反映了我们团队最近获得的结果，表明在精瘦的新加坡男性中（BMI <25 kg/m2 或体脂≤20%），与中国血统相比，印度血统的胰岛素敏感性显着降低，评估为高胰岛素-正常血糖钳夹手术期间胰岛素介导的葡萄糖处理率（Khoo等人，2014 年）。 其他研究人员在较小的受试者组（Liew 等人，2003 年）或使用更简单的胰岛素敏感性指标时（Khoo 等人，2011 年；Tai 等人，2000 年）也报告了类似的结果。 因此，胰岛素抵抗葡萄糖代谢，广泛定义为对生理胰岛素浓度的亚正常反应（Kahn 1978），是 MONW 表型的标志。

由于缺乏一致的定义，MONW 受试者的表型特征研究之间存在一些差异（Teixeira 等人，2015 年）。 由于 BMI 的微小但显着差异以及更常见的代谢健康和不健康瘦受试者组之间的体脂百分比差异，这进一步复杂化，MONW 受试者总是有点“胖”（即使在“瘦”范围内）（ Ruderman 等人 1998 年；Di Renzo 等人 2006 年；Badoud 等人 2015 年；Luo 等人 2015 年；Indulekha 等人 2015 年；Dvorak 等人 1999 年；Conus 等人 2004 年；De Lorenzo 等人 2007 年） . 同样，BMI 和身体脂肪通常在相对胰岛素抵抗（例如 印度人）比相对胰岛素敏感的人（例如 中国人）在研究中报告了瘦人胰岛素作用的种族差异（Khoo 等人 2014 年；Khoo 等人 2011 年）。 这本身可能是造成代谢功能差异的原因。 体脂百分比（Gallagher 等人，2000 年；Gallagher 等人，1996 年）和胰岛素介导的葡萄糖处理率（全身胰岛素敏感性的直接衡量标准）在个体之间存在相当大的（~2 倍范围）变异性(Bradley, Magkos, and Klein 2012) 对于正常体重范围内的相同 BMI 值（即 BMI <25 kg/m2)，因此具有相同 BMI 的人可能具有非常不同的体脂和胰岛素敏感性，而这不一定与存在或不存在全身性代谢功能障碍有关。 即使在苗条且代谢健康的亚洲人中，总体脂肪也是胰岛素介导的葡萄糖处理的主要相关因素（Rattarasarn 等人，2003 年）。 因此，代谢健康和不健康的瘦受试者之间的一些报告差异可能来自正常变异性和组间体脂差异，而不是 MONW 表型的固有特征。 为了支持这种可能性，当代谢健康和不健康的瘦受试者（分别定义为葡萄糖耐量正常和受损的受试者）在总体脂肪方面进行回顾性匹配时，代谢和炎症标志物（即 高密度脂蛋白 (HDL)-胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、C 反应蛋白、脂联素和瘦素）（Fontana、Klein 和 Holloszy 2010）。 没有研究前瞻性地招募了 BMI 和体脂百分比相匹配的新陈代谢健康和不健康的瘦人组。 正如此处所提出的，对 MONW 表型的更深入理解对于从仅与全身脂肪差异相关的代谢异常中剖析表型固有的代谢异常非常重要。 这将允许对 MONW 个体进行正确识别和更有效的治疗靶向，他们患心脏代谢疾病的风险更高。

对于改善 MONW 受试者代谢功能的可能干预措施知之甚少。 众所周知，饮食引起的体重减轻可以改善大多数肥胖患者的身体成分和许多心脏代谢异常（例如 减少全身脂肪、腹内脂肪组织以及肝脏和肌肉中的异位脂肪沉积；增加胰岛素敏感性；改善血脂状况；并降低血压）（Dattilo 和 Kris-Etherton 1992 年；de Leiva 1998 年；Goldstein 1992 年；Kirk 等人 2009 年；Muscelli 等人 1997 年；Pi-Sunyer 1993 年；Pasanisi 等人 2001 年；Escalante-Pulido 等人 2003 年; Mazzali 等人 2006 年；Klein、Wadden 和 Sugerman 2002 年），因此适度减轻 10% 的体重已成为肥胖治疗的基石（Jensen 等人 2014 年）。 然而，根据定义，MONW 个体是苗条的，因此建议即使是适度的体重减轻也可能不是一个可行的治疗目标 (Miller and Parsonage 1975)。 因此，重要的是要更好地了解少量减重对代谢的影响。 最近，主要研究者进行了一项随机对照试验，以评估轻度体重减轻（初始体重的 5%）对患有肥胖症和胰岛素抵抗的非亚洲受试者的心脏代谢功能的影响，并发现即使是这种少量的体重减轻也会降低肝脏和腹腔内脂肪沉积，增加骨骼肌、肝脏和脂肪组织中的胰岛素作用（Magkos 等人，2016 年）。 这些结果表明，轻度减肥可以改善代谢不健康的肥胖受试者的许多心脏代谢异常，但对于代谢不健康的瘦受试者是否同样如此尚不清楚。 一项针对患有 2 型糖尿病的父母的 7 名消瘦、胰岛素抵抗后代的小型、非随机、单组研究报告称，适度的约 6% 饮食诱导的体重减轻减少了肌细胞内脂质（即 骨骼肌纤维内的脂肪）含量和胰岛素介导的葡萄糖处理率增加（与基线值相比均增加约 30%），但对腹内脂肪组织体积或肝脏脂肪含量没有显着影响（Petersen 等人，2012 年）。 因此，尚不清楚轻度饮食引起的体重减轻是否会在瘦型和肥胖代谢不健康受试者的身体成分、脂肪分布和代谢功能方面产生类似的变化。