Den "metaboliskt feta normalviktiga" fenotypen och dess vändning genom kalorirestriktion

År 2050 beräknas mer än hälften av Singapores befolkning vara överviktig eller fetma, definierat som att ha ett kroppsmassaindex (BMI, beräknat som vikten i kilogram dividerat med kvadraten på höjden i meter) lika med eller större än 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). Detta är sannolikt ansvarigt, åtminstone delvis, för den åtföljande ökningen av fetmarelaterade komorbida tillstånd, särskilt typ 2-diabetes (Phan et al. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). Sambandet mellan BMI och risken för typ 2-diabetes i populationer från Asien-Stillahavsområdet är linjärt inom ett brett spektrum av BMI-värden (från ~21 kg/m2 till ~34 kg/m2), så att för varje 2 kg/m2 m2 ökning av BMI (vilket motsvarar ~6 kg för en normalviktig person av medelväxthet), ökar risken för att utveckla typ 2-diabetes med ~27 % (Ni Mhurchu et al. 2006). I Singapore förväntas prevalensen av typ 2-diabetes fördubblas från 7,3 % 1990 till ~15 % 2050, främst till följd av befolkningens gödning, och bördan är större för personer av indisk härkomst än för kinesiska. härkomst (Phan et al. 2014). Detta förväntas minska produktiviteten, öka sjukvårdskostnaderna och öka dödligheten bland singaporeaner (Phan et al. 2014; Ma et al. 2003).

Prevalensen av typ 2-diabetes i Singapore liknar den i USA, även om förekomsten av övervikt och fetma (BMI ≥25 kg/m2) i Singapore är ungefär hälften så stor som i USA (Yoon et al. 2006). Denna observation bekräftar fynd från många studier som visar att markörer för metabolisk dysfunktion (t. hyperglykemi, hyperinsulinemi, insulinresistens, dyslipidemi och hypertoni) är mycket vanliga bland vuxna i Singapore även vid normala BMI-värden, d.v.s. även bland personer som anses vara "normalviktiga" eller "magra" med konventionella mått (Deurenberg-Yap et al. 1999; Deurenberg-Yap, Chew, et al. 2001). Förekomsten av personer som har normal kroppsvikt men också har metabolisk dysfunktion, och därmed större risk för att utveckla kardiometabolisk sjukdom, upptäcktes för flera decennier sedan (Ruderman et al. 1998; Ruderman, Schneider och Berchtold 1981). I det yttersta av detta paradigm, även bland medlemmar i Calorie Restriction Society som genomgår självpåtagna kalorirestriktioner i flera år baserat på tron ​​att detta kommer att hjälpa dem att säkerställa ett långt och hälsosamt liv, finns det många individer (~40 %) med försämrad glukostolerans, trots mycket lågt BMI och totalt kroppsfett (Fontana, Klein och Holloszy 2010). Dessa individer hänvisas ofta till som "metaboliskt-obese normal-weight" (MONW) eller "metaboliskt-onormala magra" eller "metaboliskt-ohälsosamma magra" ämnen. Prevalensen av denna fenotyp sträcker sig från 5 % till 45 % beroende på BMI och de metaboliska kriterier som används för dess definition, såväl som populationens egenskaper (dvs. ålder, kön och etnicitet) (Conus, Rabasa-Lhoret och Peronnet 2007; Teixeira et al. 2015). Liknande variationer har observerats över Asien (Lee et al. 2011; Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014; Jung et al. 2015; Indulekha et al. 2015). Till exempel, bland kineserna, ~8 % av befolkningen som helhet, eller ~13 % av de som anses vara magra på grund av kroppsfettprocenten (dvs. ≤25 % för män och ≤35 % för kvinnor), är metaboliskt ohälsosamma, definierade som att de har tre eller flera metabola avvikelser som är karakteristiska för det metabola syndromet (Luo et al. 2015). Bland indier, å andra sidan, uppfyller 15-25 % av befolkningen (eller 20-40 % av de som anses vara magra på grund av BMI, dvs <25 kg/m2) kriterierna för metabolt syndrom (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011). MONW-fenotypen hos asiater är associerad med tre gånger större risk för ateroskleros i halsen (dvs. hjärt-kärlsjukdom) (Yoo et al. 2014) och 4,5-8,5 gånger större risk att utveckla typ 2-diabetes (Luo et al. 2015). Faktum är att MONW-personer har ökad risk för kardiometabolisk sjukdom (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) och större dödlighet av alla orsaker (Choi et al. 2013) inte bara jämfört med metaboliskt friska magra försökspersoner, utan även jämfört till metaboliskt friska överviktiga personer. Detta understryker vikten av metabolisk dysfunktion oberoende av överdriven kroppsvikt och total fetthalt.

De mekanismer som är ansvariga för utvecklingen av metabola abnormiteter hos magra människor är inte helt klara. MONW-fenotypen kan manifestera sig tidigt i livet, t.ex. under barndomen (Guerrero-Romero et al. 2013), vilket bekräftar förekomsten av genetisk predisposition för metabolisk dysfunktion inför låga BMI-värden (Yaghootkar et al. 2014). Tidigare studier har identifierat ett antal faktorer associerade med MONW-fenotypen, inklusive ökad intraabdominal (visceral) fettvävnad, ökad fetthalt i lever och muskler, ökad fettcellstorlek, fettvävsinflammation, förändrade inflammatoriska och adipokinprofiler, minskad skelettmuskulatur massa, brist på fysisk aktivitet och låg kardio-respiratorisk kondition (Badoud et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Ruderman et al. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret och Peronnet 2007; De Lorenzo et al. 2007; Karelis et al. 2004; Kim et al. 2013; Lee 2009; Oliveros et al. 2014; Teixeira et al. 2015; Di Renzo et al. 2006; Conus et al. 2004; Indulekha et al. 2015; Luo et al. 2015 Fontana, Klein och Holloszy 2010). Alla dessa faktorer har direkt eller indirekt associerats med insulinresistens (definierad med en mängd olika metoder), vilket är den i särklass vanligaste metaboliska korrelationen av MONW-fenotypen över alla etniciteter, åldersgrupper och kön (Conus, Rabasa-Lhoret, och Peronnet 2007; Oliveros et al. 2014; Karelis et al. 2004; Ruderman et al. 1998). Faktum är att den större prevalensen av MONW-fenotypen hos indianer (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011) än hos kineserna (Luo et al. 2015) speglar resultat som nyligen erhållits av vårt team, som visar att bland magra singaporeanska män (BMI <25 kg/m2 eller kroppsfett ≤20 %), de av indisk härkomst har signifikant lägre insulinkänslighet, utvärderad som den insulinmedierade glukosavfallshastigheten under en hyperinsulinemisk-euglykemisk klämprocedur, jämfört med de av kinesisk härkomst (Khoo) et al. 2014). Liknande resultat har rapporterats av andra utredare i mindre grupper av försökspersoner (Liew et al. 2003) eller vid användning av enklare index för insulinkänslighet (Khoo et al. 2011; Tai et al. 2000). Därför är en insulinresistent glukosmetabolism, brett definierad av subnormala svar på fysiologiska insulinkoncentrationer (Kahn 1978), kännetecknet för MONW-fenotypen.

På grund av avsaknaden av en konsekvent definition finns det en viss variation mellan studier i den fenotypiska karakteriseringen av MONW-ämnen (Teixeira et al. 2015). Detta kompliceras ytterligare av de små men signifikanta skillnaderna i BMI och, mer vanligt, procent kroppsfett mellan grupper av metaboliskt friska och ohälsosamma magra försökspersoner, där MONW-ämnen alltid är något "fettare" (även om det ligger inom det "magra" intervallet) ( Ruderman et al. 1998; Di Renzo et al. 2006; Badoud et al. 2015; Luo et al. 2015; Indulekha et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Conus et al. 2004; De Lorenzo et al. 2007) . På samma sätt är BMI och kroppsfett vanligtvis högre i relativt insulinresistenta (t.ex. indiska) än hos relativt insulinkänsliga (t.ex. kinesiska) individer i studier som rapporterar om etniska skillnader i insulinverkan bland magra människor (Khoo et al. 2014; Khoo et al. 2011). Detta i sig kan vara ansvarigt för de skillnader som observeras i metabolisk funktion. Det finns avsevärd (~2-faldigt intervall) variation mellan individer i procent kroppsfett (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) och den insulinmedierade glukosavfallshastigheten (ett direkt mått på hela kroppens insulinkänslighet) (Bradley, Magkos och Klein 2012) för samma BMI-värde inom normalviktsintervallet (dvs. BMI <25 kg/m2), så att personer med samma BMI kan ha väldigt olika kroppsfett- och insulinkänslighet utan att detta nödvändigtvis är förknippat med närvaro eller frånvaro av generaliserad metabol dysfunktion. Även bland magra och metaboliskt friska asiater är totalt kroppsfett ett viktigt samband mellan insulinmedierad glukosavfall (Rattarasarn et al. 2003). Det är således möjligt att några av de rapporterade skillnaderna mellan metaboliskt friska och ohälsosamma magra försökspersoner härrör från normal variation och skillnaderna i kroppsfett mellan grupper, snarare än att vara en inneboende egenskap hos MONW-fenotypen. Till stöd för denna möjlighet, när metaboliskt friska och ohälsosamma magra försökspersoner (definierade som de som har normal respektive nedsatt glukostolerans) matchades retrospektivt på totalt kroppsfett, fanns det inga skillnader mellan fenotyper i cirkulerande koncentrationer av metabola och inflammatoriska markörer (dvs. högdensitetslipoprotein (HDL)-kolesterol, triglycerider, fria fettsyror, C-reaktivt protein, adiponektin och leptin) (Fontana, Klein och Holloszy 2010). Det finns inga studier som prospektivt rekryterade grupper av metaboliskt friska och ohälsosamma magra individer som matchade BMI och procent kroppsfett. En djupare förståelse av MONW-fenotypen, som föreslås här, är viktig för att dissekera de metabola abnormiteter som är inneboende i fenotypen från de som bara är förknippade med skillnader i totalt kroppsfett. Detta kommer att möjliggöra korrekt identifiering och mer effektiv terapeutisk inriktning av MONW-individer, som löper större risk för kardiometabolisk sjukdom.

Lite är känt om möjliga interventioner för att förbättra metabolisk funktion hos MONW-personer. Det är väl etablerat att diet-inducerad viktminskning kan förbättra kroppssammansättningen och många av de kardiometabola abnormiteterna hos de flesta överviktiga patienter (t.ex. minskar totalt kroppsfett, intra-abdominal fettvävnad och ektopiskt fettavlagring i lever och muskler; ökar insulinkänsligheten; förbättrar blodlipidprofilen; och sänker blodtrycket) (Dattilo och Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk et al. 2009; Muscelli et al. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi et al. 2001; Escalante-Pulido3 et al. 2003 et al. ; Mazzali et al. 2006; Klein, Wadden och Sugerman 2002), så att en måttlig viktminskning på 10 % har blivit hörnstenen i behandling av fetma (Jensen et al. 2014). Men MONW-individer är per definition magra, så att rekommendera även måttliga mängder viktminskning kanske inte är ett genomförbart terapeutiskt mål (Miller och Parsonage 1975). Det är därför viktigt att bättre förstå de metaboliska effekterna av mindre mängder viktminskning. Nyligen genomförde huvudforskaren en randomiserad kontrollerad studie för att utvärdera effekterna av mild viktminskning (5 % av initial kroppsvikt) på kardiometabolisk funktion hos icke-asiatiska försökspersoner med fetma och insulinresistens och fann att även denna lilla mängd viktminskning minskar fettavlagring i levern och det intraabdominala området, och ökar insulinverkan i skelettmuskulatur, lever och fettvävnad (Magkos et al. 2016). Dessa resultat visar att mild viktminskning kan förbättra många kardiometabola abnormiteter hos metaboliskt ohälsosamma överviktiga personer, men om detsamma gäller för metaboliskt ohälsosamma magra patienter är inte känt. En liten, icke-randomiserad, enarmad studie på 7 magra, insulinresistenta avkommor till föräldrar med typ 2-diabetes rapporterade att måttlig ~6 % dietinducerad viktminskning minskade intramyocellulär lipid (dvs. fett i skelettmuskelfibrer) och ökad insulinmedierad glukosavledningshastighet (båda med ~30 % jämfört med baslinjevärden), men påverkade inte signifikant intraabdominal fettvävnadsvolym eller leverfettinnehåll (Petersen et al. 2012). Det är således inte känt om mild diet-inducerad viktminskning ger liknande förändringar i kroppssammansättning, fettfördelning och metabolisk funktion hos magra kontra feta metaboliskt ohälsosamma försökspersoner.