Фенотип «метаболически-ожирение с нормальным весом» и его реверсирование ограничением калорий

По оценкам, к 2050 году более половины населения Сингапура будет иметь избыточный вес или ожирение, определяемое как индекс массы тела (ИМТ, ​​рассчитываемый как вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах), равный или более 25 кг/м2 (Фан и др., 2014 г.). Это, вероятно, является причиной, по крайней мере частично, сопутствующего увеличения связанных с ожирением сопутствующих заболеваний, особенно диабета 2 типа (Phan et al. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). Связь между ИМТ и риском развития диабета 2 типа у населения Азиатско-Тихоокеанского региона носит линейный характер в широком диапазоне значений ИМТ (от ~21 кг/м2 до ~34 кг/м2), так что на каждые 2 кг/м2 приходится m2 увеличение ИМТ (что соответствует ~6 кг для человека с нормальным весом среднего роста), риск развития диабета 2 типа возрастает на ~27 % (Ni Mhurchu et al. 2006). Ожидается, что в Сингапуре распространенность диабета 2 типа удвоится с 7,3 % в 1990 г. до ~ 15 % в 2050 г., в основном в результате откорма населения, при этом бремя будет больше для лиц индийского происхождения, чем для китайцев. происхождения (Фан и др., 2014). Ожидается, что это снизит производительность, увеличит расходы на здравоохранение и повысит смертность среди сингапурцев (Phan et al., 2014; Ma et al., 2003).

Распространенность диабета 2 типа в Сингапуре такая же, как и в США, хотя распространенность избыточного веса и ожирения (ИМТ ≥25 кг/м2) в Сингапуре примерно вдвое меньше, чем в США (Yoon et al., 2006). Это наблюдение подтверждает результаты многих исследований, показывающие, что маркеры метаболической дисфункции (например, гипергликемия, гиперинсулинемия, резистентность к инсулину, дислипидемия и гипертония) широко распространены среди взрослых сингапурцев даже при нормальных значениях ИМТ, то есть даже среди людей, которые считаются «нормальными» или «худыми» по общепринятым меркам (Deurenberg-Yap et al. 1999; Деуренберг-Яп, Чу и др., 2001). Существование людей с нормальной массой тела, но с метаболической дисфункцией и, следовательно, с повышенным риском развития кардиометаболических заболеваний, было признано несколько десятилетий назад (Ruderman et al., 1998; Ruderman, Schneider, and Berchtold, 1981). В крайних точках этой парадигмы, даже среди членов Общества ограничения калорий, которые годами сами себе ограничивают калории, полагая, что это поможет им обеспечить себе долгую и здоровую жизнь, есть много людей (~ 40 %) с нарушение толерантности к глюкозе, несмотря на очень низкий ИМТ и общее количество жира в организме (Fontana, Klein, and Holloszy, 2010). Этих людей часто называют «метаболически-ожиревшими с нормальным весом» (MONW), «метаболически-аномально худыми» или «метаболически-нездоровыми худыми». Распространенность этого фенотипа колеблется от 5 % до 45 % в зависимости от ИМТ и метаболических критериев, используемых для его определения, а также особенностей популяции (т. возраст, пол и этническая принадлежность) (Conus, Rabasa-Lhoret, and Peronnet, 2007; Teixeira et al., 2015). Аналогичная изменчивость наблюдалась в Азии (Ли и др., 2011; Луо и др., 2015; Ю и др., 2014; Юнг и др., 2015; Индулекха и др., 2015). Например, среди китайцев ~8 % населения в целом или ~13 % тех, кто считается худощавым благодаря процентному содержанию жира в организме (т. ≤25 % для мужчин и ≤35 % для женщин), являются метаболически нездоровыми, определяемыми как наличие трех или более метаболических нарушений, характерных для метаболического синдрома (Luo et al. 2015). Среди индийцев, с другой стороны, 15-25 % населения (или 20-40 % тех, кто считается худощавым на основании ИМТ, то есть <25 кг/м2) удовлетворяют критериям метаболического синдрома (Indulekha et al. 2015; Гита и др., 2011). Фенотип MONW у азиатов связан с 3-кратным увеличением риска атеросклероза сонных артерий (т. сердечно-сосудистых заболеваний) (Yoo et al. 2014) и в 4,5-8,5 раза повышенный риск развития диабета 2 типа (Luo et al., 2015). Фактически, у субъектов с MONW повышен риск кардиометаболических заболеваний (Luo et al., 2015; Yoo et al., 2014) и более высокая смертность от всех причин (Choi et al., 2013) не только по сравнению с метаболически здоровыми худощавыми субъектами, но и по сравнению с метаболически здоровым тучным субъектам. Это подчеркивает важность метаболической дисфункции независимо от избыточной массы тела и общего ожирения.

Механизмы, ответственные за развитие метаболических нарушений у худых людей, не совсем ясны. Фенотип MONW может проявляться в раннем возрасте, т.е. в детстве (Guerrero-Romero et al., 2013), что подтверждает наличие генетической предрасположенности к метаболической дисфункции на фоне низких значений ИМТ (Yaghootkar et al., 2014). Предыдущие исследования выявили ряд факторов, связанных с фенотипом MONW, в том числе увеличение внутрибрюшной (висцеральной) жировой ткани, увеличение содержания жира в печени и мышцах, увеличение размера жировых клеток, воспаление жировой ткани, измененные воспалительные и адипокиновые профили, снижение скелетных мышц. масса тела, отсутствие физической активности и низкая кардиореспираторная выносливость (Badoud et al., 2015; Dvorak et al., 1999; Ruderman et al., 1998; Conus, Rabasa-Lhoret, and Peronnet, 2007; De Lorenzo et al., 2007; Karelis). и др., 2004; Ким и др., 2013; Ли, 2009; Оливерос и др., 2014; Тейшейра и др., 2015; Ди Ренцо и др., 2006; Конус и др., 2004; Индулекха и др., 2015; Луо и др., 2015 ; Фонтана, Кляйн и Холлози, 2010). Все эти факторы были прямо или косвенно связаны с резистентностью к инсулину (определяемой различными методами), которая на сегодняшний день является наиболее распространенным метаболическим коррелятом фенотипа MONW среди всех этнических групп, возрастных групп и полов (Conus, Rabasa-Lhoret, и Пероннет, 2007 г., Оливерос и др., 2014 г., Карелис и др., 2004 г., Рудерман и др., 1998 г.). Фактически, более высокая распространенность фенотипа MONW у индийцев (Indulekha et al., 2015; Geetha et al., 2011), чем у китайцев (Luo et al., 2015), отражает результаты, недавно полученные нашей группой, показывающие, что среди худощавых сингапурских мужчин (ИМТ <25 кг/м2 или жировые отложения ≤20 %), лица индийского происхождения имеют значительно более низкую чувствительность к инсулину, оцениваемую как инсулин-опосредованная скорость утилизации глюкозы во время процедуры гиперинсулинемически-эугликемического клэмпа, по сравнению с лицами китайского происхождения (Khoo и др., 2014). Аналогичные результаты были получены другими исследователями в меньших группах субъектов (Liew et al., 2003) или при использовании более простых показателей чувствительности к инсулину (Khoo et al., 2011; Tai et al., 2000). Таким образом, инсулинорезистентный метаболизм глюкозы, широко определяемый субнормальными реакциями на физиологические концентрации инсулина (Kahn 1978), является отличительной чертой фенотипа MONW.

Из-за отсутствия согласованного определения в исследованиях фенотипических характеристик субъектов MONW наблюдается некоторая вариабельность (Teixeira et al. 2015). Это еще более осложняется небольшими, но значительными различиями в ИМТ и, чаще, в процентном содержании жира в организме между группами метаболически здоровых и нездоровых худощавых субъектов, при этом субъекты с MONW всегда несколько «толстее» (даже если они находятся в пределах «худощавого» диапазона) ( Рудерман и др., 1998; Ди Ренцо и др., 2006; Бадуд и др., 2015; Луо и др., 2015; Индулекха и др., 2015; Дворак и др., 1999; Конус и др., 2004; Де Лоренцо и др., 2007). . Аналогично, ИМТ и жировые отложения, как правило, выше у людей с относительной резистентностью к инсулину (например, индиец), чем относительно чувствительные к инсулину (например, китайцы) в исследованиях, сообщающих об этнических различиях в действии инсулина среди худых людей (Khoo et al., 2014; Khoo et al., 2011). Это само по себе может быть причиной различий, наблюдаемых в метаболической функции. Существует значительная (приблизительно в 2 раза) вариабельность между людьми в процентном содержании жира в организме (Gallagher et al., 2000; Gallagher et al., 1996) и инсулин-опосредованной скорости утилизации глюкозы (прямая мера чувствительности всего организма к инсулину). (Брэдли, Магкос и Кляйн, 2012 г.) для одного и того же значения ИМТ в пределах диапазона нормального веса (т.е. ИМТ <25 кг/м2), так что люди с одинаковым ИМТ могут иметь очень разные жировые отложения и чувствительность к инсулину, причем это не обязательно связано с наличием или отсутствием генерализованной метаболической дисфункции. Даже среди худощавых и метаболически здоровых азиатов общее содержание жира в организме является основным коррелятом инсулин-опосредованной утилизации глюкозы (Rattarasarn et al., 2003). Таким образом, возможно, что некоторые из зарегистрированных различий между метаболически здоровыми и нездоровыми худощавыми субъектами возникают из-за нормальной изменчивости и различий в телесном жире между группами, а не являются неотъемлемой характеристикой фенотипа MONW. В подтверждение этой возможности, когда метаболически здоровые и нездоровые худощавые субъекты (определяемые как имеющие нормальную и нарушенную толерантность к глюкозе соответственно) были ретроспективно сопоставлены по общему жиру тела, не было обнаружено различий между фенотипами в циркулирующих концентрациях метаболических и воспалительных маркеров (т. липопротеины высокой плотности (ЛПВП)-холестерин, триглицериды, свободные жирные кислоты, С-реактивный белок, адипонектин и лептин) (Fontana, Klein, and Holloszy 2010). Нет исследований, в которых проспективно набирались группы метаболически здоровых и нездоровых худых людей, совпадающих по ИМТ и процентному содержанию жира в организме. Более глубокое понимание фенотипа MONW, как предлагается здесь, важно для отделения метаболических аномалий, присущих фенотипу, от тех, которые просто связаны с различиями в общем количестве жира в организме. Это позволит правильно идентифицировать и более эффективно нацелить терапевтическое лечение на людей с MONW, которые подвержены большему риску кардиометаболических заболеваний.

Мало что известно о возможных вмешательствах для улучшения метаболической функции у субъектов с MONW. Хорошо известно, что потеря веса, вызванная диетой, может улучшить состав тела и многие кардиометаболические нарушения у большинства пациентов с ожирением (например, уменьшает общее количество жира в организме, внутрибрюшную жировую ткань и эктопическое отложение жира в печени и мышцах; повышает чувствительность к инсулину; улучшает липидный профиль крови; и снижает кровяное давление) (Dattilo and Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk et al. 2009; Muscelli et al. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi et al. 2001; Escalante-Pulido et al. 2003. ; Mazzali et al., 2006; Klein, Wadden, and Sugerman, 2002), так что умеренная 10-процентная потеря веса стала краеугольным камнем лечения ожирения (Jensen et al., 2014). Тем не менее, люди с MONW по определению худые, поэтому рекомендация даже умеренной потери веса может быть неосуществимой терапевтической целью (Miller and Parsonage, 1975). Поэтому важно лучше понять метаболические эффекты небольшой потери веса. Недавно главный исследователь провел рандомизированное контролируемое исследование для оценки влияния легкой потери веса (5% от исходной массы тела) на кардиометаболическую функцию у неазиатских субъектов с ожирением и резистентностью к инсулину и обнаружил, что даже эта небольшая потеря веса снижает отложение жира в печени и внутрибрюшной области, а также усиливает действие инсулина в скелетных мышцах, печени и жировой ткани (Magkos et al. 2016). Эти результаты показывают, что легкая потеря веса может улучшить многие кардиометаболические нарушения у метаболически нездоровых тучных людей, но неизвестно, справедливо ли то же самое для метаболически нездоровых худых людей. Небольшое, нерандомизированное, одногрупповое исследование с участием 7 худощавых инсулинорезистентных потомков родителей с диабетом 2 типа показало, что умеренная потеря веса, вызванная диетой ~ 6%, снижает уровень внутримиоцеллюлярных липидов (т. жира в волокнах скелетных мышц) и повышенную скорость утилизации глюкозы, опосредованную инсулином (оба значения примерно на 30 % по сравнению с исходными значениями), но существенно не влияли на объем внутрибрюшной жировой ткани или содержание жира в печени (Petersen et al. 2012). Таким образом, неизвестно, вызывает ли умеренная потеря веса, вызванная диетой, аналогичные изменения в составе тела, распределении жира и метаболической функции у худых и тучных метаболически нездоровых субъектов.