Il fenotipo del "peso normale metabolicamente obeso" e la sua inversione con la restrizione calorica

Entro il 2050, si stima che più della metà della popolazione di Singapore sarà in sovrappeso o obesa, definita come avente un indice di massa corporea (BMI, calcolato come il peso in chilogrammi diviso per il quadrato dell'altezza in metri) pari o superiore a 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). Ciò è probabilmente responsabile, almeno in parte, del concomitante aumento delle condizioni di comorbilità correlate all'obesità, in particolare il diabete di tipo 2 (Phan et al. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). La relazione tra BMI e rischio di diabete di tipo 2 nelle popolazioni della regione Asia-Pacifico è lineare all'interno di un'ampia gamma di valori di BMI (da ~21 kg/m2 a ~34 kg/m2), così che per ogni 2 kg/ m2 di aumento del BMI (che corrisponde a ~6 kg per una persona di peso normale di statura media), il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 aumenta del ~27 % (Ni Mhurchu et al. 2006). A Singapore, si prevede che la prevalenza del diabete di tipo 2 raddoppierà, passando dal 7,3% nel 1990 al ~15% nel 2050, principalmente a causa dell'ingrasso della popolazione, con un peso maggiore per quelli di origine indiana rispetto a quelli di origine cinese discesa (Phan et al. 2014). Ciò dovrebbe ridurre la produttività, gonfiare i costi sanitari e aumentare la mortalità tra i singaporiani (Phan et al. 2014; Ma et al. 2003).

La prevalenza del diabete di tipo 2 a Singapore è simile a quella degli Stati Uniti, anche se la prevalenza di sovrappeso e obesità (BMI ≥25 kg/m2) a Singapore è circa la metà di quella degli Stati Uniti (Yoon et al. 2006). Questa osservazione corrobora i risultati di molti studi che dimostrano che i marcatori di disfunzione metabolica (ad es. iperglicemia, iperinsulinemia, insulino-resistenza, dislipidemia e ipertensione) sono altamente prevalenti tra gli adulti di Singapore anche a valori normali di BMI, cioè anche tra le persone che sono considerate "normali" o "magre" secondo le misurazioni convenzionali (Deurenberg-Yap et al. 1999; Deurenberg-Yap, Chew, et al. 2001). L'esistenza di persone che hanno un peso corporeo normale ma hanno anche una disfunzione metabolica, e quindi un rischio maggiore di sviluppare malattie cardiometaboliche, è stata riconosciuta diversi decenni fa (Ruderman et al. 1998; Ruderman, Schneider e Berchtold 1981). All'estremo di questo paradigma, anche tra i membri della Calorie Restriction Society che si sottopongono da anni a restrizioni caloriche autoimposte sulla base della convinzione che ciò li aiuterà a garantire una vita lunga e sana, ci sono molti individui (~ 40 %) con alterata tolleranza al glucosio, nonostante un BMI e un grasso corporeo totale molto bassi (Fontana, Klein e Holloszy 2010). Questi individui sono spesso indicati come soggetti "metabolicamente obesi di peso normale" (MONW) o "magri metabolicamente anormali" o "magri metabolicamente malsani". La prevalenza di questo fenotipo varia dal 5% al ​​45% a seconda del BMI e dei criteri metabolici utilizzati per la sua definizione, nonché delle caratteristiche della popolazione (es. età, sesso ed etnia) (Conus, Rabasa-Lhoret e Peronnet 2007; Teixeira et al. 2015). Una variabilità simile è stata osservata in tutta l'Asia (Lee et al. 2011; Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014; Jung et al. 2015; Indulekha et al. 2015). Ad esempio, tra i cinesi, ~8% della popolazione nel suo insieme, o ~13% di coloro che sono considerati magri in virtù della percentuale di grasso corporeo (es. ≤25% per gli uomini e ≤35% per le donne), sono metabolicamente non sani, definiti come aventi tre o più anomalie metaboliche caratteristiche della sindrome metabolica (Luo et al. 2015). Tra gli indiani, invece, il 15-25% della popolazione (ovvero il 20-40% di coloro che sono considerati magri in virtù del BMI, cioè <25 kg/m2) soddisfa i criteri per la sindrome metabolica (Indulekha et al. 2015;Geetha et al.2011). Il fenotipo MONW negli asiatici è associato a un rischio 3 volte maggiore di aterosclerosi carotidea (es. malattie cardiovascolari) (Yoo et al. 2014) e 4,5-8,5 volte maggior rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 (Luo et al. 2015). Infatti, i soggetti MONW hanno un aumentato rischio di malattie cardiometaboliche (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) e una maggiore mortalità per tutte le cause (Choi et al. 2013) non solo rispetto ai soggetti magri metabolicamente sani, ma anche rispetto a soggetti obesi metabolicamente sani. Ciò sottolinea l'importanza della disfunzione metabolica indipendente dall'eccesso di peso corporeo e dall'adiposità totale.

I meccanismi responsabili dello sviluppo delle anomalie metaboliche nelle persone magre non sono del tutto chiari. Il fenotipo MONW può manifestarsi presto nella vita, ad es. durante l'infanzia (Guerrero-Romero et al. 2013), che conferma l'esistenza di una predisposizione genetica alla disfunzione metabolica a fronte di bassi valori di BMI (Yaghootkar et al. 2014). Precedenti studi hanno identificato una serie di fattori associati al fenotipo MONW, tra cui l'aumento del tessuto adiposo intra-addominale (viscerale), l'aumento del contenuto di grasso muscolare e del fegato, l'aumento delle dimensioni delle cellule adipose, l'infiammazione del tessuto adiposo, i profili infiammatori e adipochinici alterati, la riduzione del muscolo scheletrico massa, mancanza di attività fisica e scarsa capacità cardiorespiratoria (Badoud et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Ruderman et al. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret e Peronnet 2007; De Lorenzo et al. 2007; Karelis et al.2004; Kim et al.2013; Lee 2009; Oliveros et al.2014; Teixeira et al.2015; Di Renzo et al.2006; Conus et al.2004; Indulekha et al.2015; Luo et al.2015 ; Fontana, Klein e Holloszy 2010). Tutti questi fattori sono stati direttamente o indirettamente associati all'insulino-resistenza (definita con una varietà di metodi), che è di gran lunga il correlato metabolico più comune del fenotipo MONW in tutte le etnie, gruppi di età e sesso (Conus, Rabasa-Lhoret, e Peronnet 2007; Oliveros e altri 2014; Karelis e altri 2004; Ruderman e altri 1998). Infatti, la maggiore prevalenza del fenotipo MONW negli indiani (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011) rispetto ai cinesi (Luo et al. 2015) rispecchia i risultati recentemente ottenuti dal nostro team, dimostrando che tra gli uomini magri di Singapore (BMI <25 kg/m2 o grasso corporeo ≤20 %), quelli di origine indiana hanno una sensibilità all'insulina significativamente inferiore, valutata come velocità di smaltimento del glucosio insulino-mediata durante una procedura di clamp iperinsulinemico-euglicemica, rispetto a quelli di origine cinese (Khoo et al., 2014). Risultati simili sono stati riportati da altri ricercatori in piccoli gruppi di soggetti (Liew et al. 2003) o utilizzando indici più semplici di sensibilità all'insulina (Khoo et al. 2011; Tai et al. 2000). Pertanto, un metabolismo del glucosio resistente all'insulina, ampiamente definito da risposte subnormali a concentrazioni fisiologiche di insulina (Kahn 1978), è il segno distintivo del fenotipo MONW.

A causa della mancanza di una definizione coerente, esiste una certa variabilità tra gli studi nella caratterizzazione fenotipica dei soggetti MONW (Teixeira et al. 2015). Ciò è ulteriormente complicato dalle piccole ma significative differenze nel BMI e, più comunemente, nella percentuale di grasso corporeo tra gruppi di soggetti magri metabolicamente sani e malsani, con i soggetti MONW che sono sempre in qualche modo "più grassi" (anche se all'interno della gamma "magra") ( Ruderman et al.1998; Di Renzo et al.2006; Badoud et al.2015; Luo et al.2015; Indulekha et al.2015; Dvorak et al.1999; Conus et al.2004; De Lorenzo et al.2007) . Allo stesso modo, il BMI e il grasso corporeo sono generalmente maggiori nei soggetti relativamente resistenti all'insulina (ad es. indiano) rispetto a quelli relativamente insulino-sensibili (ad es. cinesi) in studi che riportano differenze etniche nell'azione dell'insulina tra persone magre (Khoo et al. 2014; Khoo et al. 2011). Questo di per sé potrebbe essere responsabile delle differenze osservate nella funzione metabolica. Esiste una notevole variabilità (~ 2 volte superiore) tra gli individui nella percentuale di grasso corporeo (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) e il tasso di smaltimento del glucosio mediato dall'insulina (una misura diretta della sensibilità all'insulina di tutto il corpo) (Bradley, Magkos e Klein 2012) per lo stesso valore di BMI all'interno dell'intervallo di peso normale (ovvero BMI <25 kg/m2), per cui persone con lo stesso BMI possono avere grasso corporeo e sensibilità all'insulina molto diversi senza che ciò sia necessariamente associato alla presenza o assenza di disfunzione metabolica generalizzata. Anche tra gli asiatici magri e metabolicamente sani, il grasso corporeo totale è un importante correlato dello smaltimento del glucosio mediato dall'insulina (Rattarasarn et al. 2003). È quindi possibile che alcune delle differenze riportate tra soggetti magri metabolicamente sani e non sani derivino dalla normale variabilità e dalle differenze nel grasso corporeo tra i gruppi, piuttosto che essere una caratteristica intrinseca del fenotipo MONW. A sostegno di questa possibilità, quando soggetti magri metabolicamente sani e non sani (definiti come quelli con tolleranza al glucosio normale e ridotta, rispettivamente) sono stati appaiati retrospettivamente sul grasso corporeo totale, non c'erano differenze tra i fenotipi nelle concentrazioni circolanti di marcatori metabolici e infiammatori (es. lipoproteine ​​ad alta densità (HDL)-colesterolo, trigliceridi, acidi grassi liberi, proteina C-reattiva, adiponectina e leptina) (Fontana, Klein e Holloszy 2010). Non ci sono studi che abbiano reclutato in modo prospettico gruppi di individui magri metabolicamente sani e malsani abbinati a BMI e percentuale di grasso corporeo. Una comprensione più approfondita del fenotipo MONW, come proposto qui, è importante per sezionare le anomalie metaboliche inerenti al fenotipo da quelle semplicemente associate alle differenze nel grasso corporeo totale. Ciò consentirà una corretta identificazione e un targeting terapeutico più efficiente degli individui MONW, che sono a maggior rischio di malattie cardiometaboliche.

Poco si sa sui possibili interventi per migliorare la funzione metabolica nei soggetti MONW. È ben noto che la perdita di peso indotta dalla dieta può migliorare la composizione corporea e molte delle anomalie cardiometaboliche nella maggior parte dei pazienti obesi (ad es. diminuisce il grasso corporeo totale, il tessuto adiposo intra-addominale e la deposizione di grasso ectopico nel fegato e nei muscoli; aumenta la sensibilità all'insulina; migliora il profilo lipidico del sangue; e riduce la pressione sanguigna) (Dattilo e Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk et al. 2009; Muscelli et al. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi et al. 2001; Escalante-Pulido et al. 2003 ; Mazzali et al. 2006; Klein, Wadden e Sugerman 2002), così che una moderata perdita di peso del 10% è diventata la pietra angolare del trattamento dell'obesità (Jensen et al. 2014). Tuttavia, gli individui MONW sono per definizione magri, quindi raccomandare quantità anche moderate di perdita di peso potrebbe non essere un obiettivo terapeutico fattibile (Miller e Parsonage 1975). È quindi importante comprendere meglio gli effetti metabolici di piccole quantità di perdita di peso. Recentemente, il ricercatore principale ha condotto uno studio controllato randomizzato per valutare gli effetti di una lieve perdita di peso (5% del peso corporeo iniziale) sulla funzione cardiometabolica in soggetti non asiatici con obesità e insulino-resistenza e ha scoperto che anche questa piccola quantità di perdita di peso diminuisce deposito di grasso nel fegato e nell'area intra-addominale e aumenta l'azione dell'insulina nel muscolo scheletrico, nel fegato e nel tessuto adiposo (Magkos et al. 2016). Questi risultati dimostrano che una lieve perdita di peso può migliorare molte anomalie cardiometaboliche nei soggetti obesi metabolicamente malsani, ma non è noto se lo stesso valga per i soggetti magri metabolicamente malsani. Un piccolo studio non randomizzato a braccio singolo su 7 figli magri e insulino-resistenti di genitori con diabete di tipo 2 ha riportato che una modesta perdita di peso indotta dalla dieta di circa il 6% ha ridotto i lipidi intra-miocellulari (ad es. grasso all'interno delle fibre muscolari scheletriche) e aumento del tasso di smaltimento del glucosio mediato dall'insulina (entrambi di circa il 30% rispetto ai valori basali), ma non hanno influenzato in modo significativo il volume del tessuto adiposo intra-addominale o il contenuto di grasso epatico (Petersen et al. 2012). Non è quindi noto se una lieve perdita di peso indotta dalla dieta produca cambiamenti simili nella composizione corporea, nella distribuzione del grasso e nella funzione metabolica nei soggetti magri rispetto a quelli obesi metabolicamente malsani.