A "metabolikusan elhízott normál súlyú" fenotípus és annak megfordítása a kalóriakorlátozással

A becslések szerint 2050-re a szingapúri lakosság több mint fele lesz túlsúlyos vagy elhízott, amelynek testtömeg-indexe (BMI, amelyet a kilogrammban kifejezett súly osztva a méterben megadott magasság négyzetével) egyenlő vagy 25 kg/m2-nél nagyobb (Phan et al. 2014). Ez valószínűleg legalább részben felelős az elhízással összefüggő társbetegségek, különösen a 2-es típusú cukorbetegség egyidejű növekedéséért (Phan et al. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). A BMI és a 2-es típusú cukorbetegség kockázata közötti kapcsolat az ázsiai-csendes-óceáni térségben élő populációkban lineáris a BMI értékek széles tartományában (~21 kg/m2-től ~34 kg/m2-ig), így minden 2 kg/ A BMI m2 növekedésével (ami egy átlagos testsúlyú embernél ~6 kg-nak felel meg), a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázata ~27%-kal nő (Ni Mhurchu et al. 2006). Szingapúrban a 2-es típusú cukorbetegség prevalenciája az 1990-es 7,3 %-ról 2050-re várhatóan 15 %-ra fog megduplázódni, főként a lakosság hizlalása következtében, és az indiai származásúakra nagyobb teher hárul, mint a kínaiakra. leszármazás (Phan et al. 2014). Ez várhatóan csökkenti a termelékenységet, növeli az egészségügyi költségeket, és növeli a halálozást a szingapúriak körében (Phan et al. 2014; Ma et al. 2003).

A 2-es típusú cukorbetegség prevalenciája Szingapúrban hasonló az Egyesült Államokéhoz, annak ellenére, hogy a túlsúly és az elhízás (BMI ≥25 kg/m2) prevalenciája Szingapúrban megközelítőleg fele az Egyesült Államokban tapasztalhatónak (Yoon et al. 2006). Ez a megfigyelés megerősíti számos tanulmány eredményeit, amelyek azt mutatják, hogy a metabolikus diszfunkció markerei (pl. hiperglikémia, hiperinzulinémia, inzulinrezisztencia, diszlipidémia és magas vérnyomás) még normál BMI-érték mellett is nagyon elterjedt a szingapúri felnőttek körében, vagyis még a hagyományos mérések szerint "normális testsúlyúnak" vagy "soványnak" tekintett emberek között is (Deurenberg-Yap et al. 1999; Deurenberg-Yap, Chew és munkatársai 2001). Több évtizeddel ezelőtt felismerték, hogy vannak olyan emberek, akiknek normális testsúlyuk van, de anyagcserezavaruk is van, és ezért nagyobb a kockázata a kardiometabolikus betegségek kialakulásának (Ruderman et al. 1998; Ruderman, Schneider és Berchtold 1981). Ennek a paradigmának a szélső pontján, még a Kalóriakorlátozási Társaság azon tagjai között is, akik éveken át önmagukban bevezetett kalóriakorlátozáson mennek keresztül azon a meggyőződésen alapulva, hogy ez segít a hosszú és egészséges élet biztosításában, sok egyén (~40%) csökkent glükóztolerancia, a nagyon alacsony BMI és a teljes testzsír ellenére (Fontana, Klein és Holloszy 2010). Ezeket az egyéneket gyakran „metabolikusan elhízott normál testsúlyú” (MONW) vagy „anyagcsere-rendellenesen sovány” vagy „anyagcsere-elhízott, sovány” alanynak nevezik. Ennek a fenotípusnak a prevalenciája 5% és 45% között mozog a BMI-től és a meghatározásához használt metabolikus kritériumoktól, valamint a populáció jellemzőitől függően (pl. életkor, nem és etnikai hovatartozás) (Conus, Rabasa-Lhoret és Peronnet 2007; Teixeira et al. 2015). Hasonló variabilitást figyeltek meg Ázsia szerte (Lee et al. 2011; Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014; Jung és mtsai 2015; Indulekha et al. 2015). Például a kínaiaknál a teljes népesség ~8%-a, vagy a testzsírszázalékuk alapján soványnak számítók ~13%-a (pl. ≤25% férfiaknál és ≤35% nőknél), metabolikusan egészségtelenek, definíció szerint három vagy több, a metabolikus szindrómára jellemző anyagcsere-rendellenességgel rendelkeznek (Luo et al. 2015). Az indiaiak körében ezzel szemben a lakosság 15-25%-a (vagy a BMI alapján soványnak tartottak 20-40%-a, azaz <25 kg/m2) teljesíti a metabolikus szindróma kritériumait (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011). A MONW fenotípus az ázsiaiakban a carotis atherosclerosis háromszoros kockázatával jár (pl. szív- és érrendszeri betegségek) (Yoo et al. 2014) és 4,5-8,5-szeres nagyobb a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásának kockázata (Luo et al. 2015). Valójában a MONW alanyoknál megnövekedett a kardiometabolikus betegségek kockázata (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) és nagyobb a minden ok miatti mortalitás (Choi et al. 2013) nemcsak az anyagcsere szempontjából egészséges, sovány alanyokhoz képest, hanem az összehasonlításban is. metabolikusan egészséges elhízott alanyoknak. Ez aláhúzza az anyagcsere-diszfunkció fontosságát, függetlenül a túlsúlytól és a teljes zsírosodástól.

A karcsú emberek anyagcserezavarainak kialakulásáért felelős mechanizmusok nem teljesen tisztázottak. A MONW fenotípus az élet korai szakaszában megnyilvánulhat, pl. gyermekkorban (Guerrero-Romero et al. 2013), ami alátámasztja a metabolikus diszfunkcióra való genetikai hajlam fennállását az alacsony BMI-értékekkel szemben (Yaghootkar et al. 2014). A korábbi tanulmányok számos, a MONW fenotípussal összefüggő tényezőt azonosítottak, beleértve a megnövekedett intraabdominális (zsigeri) zsírszövetet, megnövekedett máj- és izomzsírtartalmat, megnövekedett zsírsejtméretet, zsírszövet-gyulladást, megváltozott gyulladásos és adipokinprofilokat, csökkent vázizomzatot. a testtömeg, a fizikai aktivitás hiánya és az alacsony kardio-légzési alkalmasság (Badoud és mtsai 2015; Dvorak és mtsai 1999; Ruderman és mtsai 1998; Conus, Rabasa-Lhoret és Peronnet 2007; De Lorenzo et al. 2007; Karelis és mtsai 2004; Kim és mtsai 2013; Lee 2009; Oliveros és mtsai 2014; Teixeira és mtsai 2015; Di Renzo és mtsai 2006; Conus és mtsai 2004; Indulekha és mtsai 2015; Luo5 et al. 201 Fontana, Klein és Holloszy 2010). Mindezek a tényezők közvetlenül vagy közvetve összefüggésbe hozhatók az inzulinrezisztenciával (különféle módszerekkel meghatározva), amely a MONW fenotípus messze a leggyakoribb metabolikus korrelációja minden etnikum, korcsoport és nem esetében (Conus, Rabasa-Lhoret, és Peronnet 2007; Oliveros és munkatársai 2014; Karelis és mtsai. 2004; Ruderman és mtsai. 1998). Valójában a MONW fenotípus nagyobb prevalenciája az indiaiakban (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011), mint a kínaiakban (Luo et al. 2015) tükrözi a csapatunk által nemrégiben kapott eredményeket, amelyek azt mutatják, hogy a karcsú szingapúri férfiak körében (BMI <25 kg/m2 vagy testzsír ≤20%), az indiai származásúaké szignifikánsan alacsonyabb inzulinérzékenységgel rendelkezik, amelyet az inzulin által közvetített glükóz eltávolítási sebességként értékelünk a hiperinzulinemiás-euglikémiás clamp eljárás során, mint a kínai származásúaké (Khoo). et al. 2014). Hasonló eredményekről számoltak be más kutatók az alanyok kisebb csoportjaiban (Liew et al. 2003), vagy egyszerűbb inzulinérzékenységi mutatók alkalmazásakor (Khoo et al. 2011; Tai et al. 2000). Ezért az inzulinrezisztens glükóz-metabolizmus, amelyet nagy vonalakban a fiziológiás inzulinkoncentrációra adott szubnormális válaszok határoznak meg (Kahn 1978), a MONW fenotípus ismertetőjele.

A konzisztens definíció hiánya miatt a MONW alanyok fenotípusos jellemzésében némi eltérés tapasztalható a vizsgálatok között (Teixeira et al. 2015). Ezt tovább bonyolítja a kis, de jelentős különbségek a BMI-ben és gyakrabban a testzsír százalékában a metabolikusan egészséges és egészségtelen sovány alanyok csoportjai között, mivel a MONW alanyok mindig valamivel "kövérebbek" (még ha a "sovány" tartományon belül is vannak) ( Ruderman és mtsai 1998; Di Renzo és mtsai 2006; Badoud és mtsai 2015; Luo és mtsai 2015; Indulekha és mtsai 2015; Dvorak és mtsai 1999; Conus és mtsai 2004; De Lorenzo et al. 2007) . Hasonlóképpen, a BMI és a testzsír általában magasabb a viszonylag inzulinrezisztenseknél (pl. indiai), mint a viszonylag inzulinérzékenyeknél (pl. kínai) személyek olyan tanulmányokban, amelyek a karcsú emberek inzulinhatásában mutatkozó etnikai különbségekről számoltak be (Khoo et al. 2014; Khoo et al. 2011). Ez önmagában is felelős lehet az anyagcsere-funkciókban megfigyelt eltérésekért. Jelentős (körülbelül kétszeres tartományban) eltérés van az egyének között a testzsír százalékában (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) és az inzulin által közvetített glükóz selejtezési arányban (a teljes test inzulinérzékenységének közvetlen mértéke) (Bradley, Magkos és Klein 2012) ugyanazon BMI-értékre a normál súlytartományon belül (pl. BMI <25 kg/m2), így az azonos BMI-vel rendelkező emberek testzsír- és inzulinérzékenysége nagyon eltérő lehet, anélkül, hogy ez szükségszerűen összefüggene általános metabolikus diszfunkció jelenlétével vagy hiányával. Még a sovány és metabolikusan egészséges ázsiaiak körében is a teljes testzsír az inzulin által közvetített glükózelbocsátás fő összefüggése (Rattarasarn et al. 2003). Így lehetséges, hogy a metabolikusan egészséges és egészségtelen sovány alanyok közötti különbségek egy része a normál variabilitásból és a csoportok közötti testzsír-különbségekből adódik, nem pedig a MONW fenotípus velejárója. Ennek a lehetőségnek az alátámasztására, amikor a metabolikusan egészséges és az egészségtelen sovány alanyok (amelyek normál, illetve károsodott glükóztoleranciájúak) retrospektíven megfeleltetik a teljes testzsírt, nem volt különbség a fenotípusok között a metabolikus és gyulladásos markerek keringő koncentrációiban (pl. nagy sűrűségű lipoprotein (HDL)-koleszterin, trigliceridek, szabad zsírsavak, C-reaktív fehérje, adiponektin és leptin) (Fontana, Klein és Holloszy 2010). Nincsenek olyan tanulmányok, amelyek a BMI-vel és a testzsírszázalékkal megegyező, metabolikusan egészséges és egészségtelen sovány egyénekből álló csoportokat toboroztak volna. A MONW fenotípusának itt javasolt mélyebb megértése fontos a fenotípusban rejlő anyagcsere-rendellenességek és a pusztán a teljes testzsír különbségeivel kapcsolatos eltérések elkülönítéséhez. Ez lehetővé teszi a MONW egyének megfelelő azonosítását és hatékonyabb terápiás célzását, akiknél nagyobb a kardiometabolikus betegségek kockázata.

Keveset tudunk a lehetséges beavatkozásokról a MONW alanyok metabolikus funkciójának javítására. Jól ismert, hogy a diéta által kiváltott fogyás javíthatja a testösszetételt és számos kardiometabolikus rendellenességet a legtöbb elhízott betegnél (pl. csökkenti a teljes testzsírt, az intraabdominális zsírszövetet és az ektopiás zsírlerakódást a májban és az izmokban; növeli az inzulinérzékenységet; javítja a vér lipid profilját; és csökkenti a vérnyomást) (Dattilo és Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk és mtsai 2009; Muscelli és mtsai 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi és mtsai 2001; Escalante-2003 et al. Mazzali és mtsai 2006; Klein, Wadden és Sugerman 2002), így a mérsékelt, 10%-os fogyás az elhízás kezelésének sarokkövévé vált (Jensen et al. 2014). A MONW egyedei azonban definíció szerint soványak, ezért előfordulhat, hogy még mérsékelt fogyás ajánlása sem lehet megvalósítható terápiás cél (Miller és Parsonage 1975). Ezért fontos, hogy jobban megértsük a kisebb mértékű fogyás metabolikus hatásait. A közelmúltban a vezető kutató egy randomizált, kontrollált vizsgálatot végzett, hogy értékelje az enyhe súlycsökkenés (a kezdeti testtömeg 5%-a) kardiometabolikus működésére gyakorolt ​​hatását elhízott és inzulinrezisztens nem ázsiai alanyok esetében, és megállapította, hogy még ez a kis mértékű fogyás is csökkenti. zsírlerakódás a májban és az intraabdominalis területen, és fokozza az inzulin hatását a vázizomzatban, a májban és a zsírszövetben (Magkos et al. 2016). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az enyhe fogyás sok kardiometabolikus rendellenességet javíthat metabolikusan egészségtelen, elhízott alanyoknál, de nem ismert, hogy ugyanez igaz-e az anyagcsere-egészségtelen, sovány alanyokra. Egy kisméretű, nem randomizált, egykarú vizsgálat 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő szülők 7 sovány, inzulinrezisztens utódján arról számolt be, hogy a diéta által kiváltott szerény, ~6%-os súlycsökkenés csökkentette az intramyocelluláris lipidszintet (azaz. zsírtartalom a vázizomrostokban) és megnövekedett az inzulin által közvetített glükóz ártalmatlanítási arány (mindkettő ~30%-kal az alapértékekhez képest), de nem befolyásolta szignifikánsan az intraabdominalis zsírszövet térfogatát vagy a máj zsírtartalmát (Petersen et al. 2012). Ezért nem ismert, hogy az enyhe diéta által kiváltott fogyás hasonló változásokat okoz-e a testösszetételben, a zsíreloszlásban és az anyagcsere-funkciókban sovány, illetve elhízott, anyagcsere szempontjából egészségtelen alanyoknál.