Le phénotype "métaboliquement obèse de poids normal" et son inversion par la restriction calorique

D'ici 2050, on estime que plus de la moitié de la population de Singapour sera en surpoids ou obèse, définie comme ayant un indice de masse corporelle (IMC, calculé comme le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres) égal ou supérieure à 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). Ceci est probablement responsable, au moins en partie, de l'augmentation concomitante des conditions comorbides liées à l'obésité, en particulier le diabète de type 2 (Phan et al. 2014 ; Ni Mhurchu et al. 2006). La relation entre l'IMC et le risque de diabète de type 2 dans les populations de la région Asie-Pacifique est linéaire dans une large gamme de valeurs d'IMC (de ~21 kg/m2 à ~34 kg/m2), de sorte que pour 2 kg/ m2 d'augmentation de l'IMC (ce qui correspond à ~6 kg pour une personne de poids normal et de taille moyenne), le risque de développer un diabète de type 2 augmente de ~27 % (Ni Mhurchu et al. 2006). À Singapour, la prévalence du diabète de type 2 devrait doubler, passant de 7,3 % en 1990 à ~15 % en 2050, principalement en raison de l'engraissement de la population, le fardeau étant plus important pour les personnes d'origine indienne que pour celles d'origine chinoise. descendance (Phan et al. 2014). Cela devrait réduire la productivité, gonfler les coûts des soins de santé et augmenter la mortalité chez les Singapouriens (Phan et al. 2014 ; Ma et al. 2003).

La prévalence du diabète de type 2 à Singapour est similaire à celle des États-Unis, même si la prévalence du surpoids et de l'obésité (IMC ≥ 25 kg/m2) à Singapour est environ la moitié de celle des États-Unis (Yoon et al. 2006). Cette observation corrobore les résultats de nombreuses études montrant que les marqueurs de dysfonctionnement métabolique (par ex. hyperglycémie, hyperinsulinémie, résistance à l'insuline, dyslipidémie et hypertension) sont très répandues chez les adultes singapouriens, même à des valeurs d'IMC normales, c'est-à-dire même chez les personnes considérées comme ayant un « poids normal » ou « maigre » selon les mesures conventionnelles (Deurenberg-Yap et al. 1999 ; Deurenberg-Yap, Chew et al. 2001). L'existence de personnes ayant un poids corporel normal mais présentant également un dysfonctionnement métabolique, et donc un risque accru de développer une maladie cardiométabolique, a été reconnue il y a plusieurs décennies (Ruderman et al. 1998 ; Ruderman, Schneider et Berchtold 1981). À l'extrême de ce paradigme, même parmi les membres de la Calorie Restriction Society qui subissent une restriction calorique auto-imposée pendant des années en pensant que cela les aidera à assurer une vie longue et saine, il existe de nombreux individus (~ 40 %) avec altération de la tolérance au glucose, malgré un IMC et une graisse corporelle totale très bas (Fontana, Klein et Holloszy 2010). Ces personnes sont souvent qualifiées de sujets "de poids normal métaboliquement obèses" (MONW) ou "maigre métaboliquement anormal" ou "maigre métaboliquement malsain". La prévalence de ce phénotype varie de 5 % à 45 % selon l'IMC et les critères métaboliques retenus pour sa définition, ainsi que les caractéristiques de la population (i.e. âge, sexe et origine ethnique) (Conus, Rabasa-Lhoret et Peronnet 2007 ; Teixeira et al. 2015). Une variabilité similaire a été observée en Asie (Lee et al. 2011 ; Luo et al. 2015 ; Yoo et al. 2014 ; Jung et al. 2015 ; Indulekha et al. 2015). Par exemple, parmi les Chinois, ~8 % de la population dans son ensemble, ou ~13 % de ceux qui sont considérés comme maigres en raison du pourcentage de graisse corporelle (c'est-à-dire ≤ 25 % pour les hommes et ≤ 35 % pour les femmes), sont métaboliquement malsains, définis comme ayant au moins trois anomalies métaboliques caractéristiques du syndrome métabolique (Luo et al. 2015). Chez les Indiens, en revanche, 15 à 25 % de la population (ou 20 à 40 % de ceux qui sont considérés comme maigres en vertu de l'IMC, c'est-à-dire < 25 kg/m2) répondent aux critères du syndrome métabolique (Indulekha et al. 2015 ; Geetha et al. 2011). Le phénotype MONW chez les Asiatiques est associé à un risque 3 fois plus élevé d'athérosclérose carotidienne (c'est-à-dire maladies cardiovasculaires) (Yoo et al. 2014) et 4,5 à 8,5 fois risque accru de développer un diabète de type 2 (Luo et al. 2015). En fait, les sujets MONW ont un risque accru de maladie cardiométabolique (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) et une mortalité toutes causes plus élevée (Choi et al. 2013) non seulement par rapport aux sujets maigres métaboliquement sains, mais aussi par rapport chez des sujets obèses métaboliquement sains. Cela souligne l'importance du dysfonctionnement métabolique indépendant de l'excès de poids corporel et de l'adiposité totale.

Les mécanismes responsables du développement des anomalies métaboliques chez les personnes maigres ne sont pas entièrement clairs. Le phénotype MONW peut se manifester tôt dans la vie, par ex. pendant l'enfance (Guerrero-Romero et al. 2013), ce qui corrobore l'existence d'une prédisposition génétique au dysfonctionnement métabolique face à des valeurs d'IMC faibles (Yaghootkar et al. 2014). Des études antérieures ont identifié un certain nombre de facteurs associés au phénotype MONW, notamment une augmentation du tissu adipeux intra-abdominal (viscéral), une augmentation de la teneur en graisses hépatiques et musculaires, une augmentation de la taille des cellules graisseuses, une inflammation du tissu adipeux, des profils inflammatoires et adipokiniques modifiés, une réduction du muscle squelettique. masse, manque d'activité physique et faible capacité cardio-respiratoire (Badoud et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Ruderman et al. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret et Peronnet 2007; De Lorenzo et al. 2007; Karelis et al. 2004 ; Kim et al. 2013 ; Lee 2009 ; Oliveros et al. 2014 ; Teixeira et al. 2015 ; Di Renzo et al. 2006 ; Conus et al. 2004 ; Indulekha et al. 2015 ; Luo et al. 2015 ; Fontana, Klein et Holloszy 2010). Tous ces facteurs ont été directement ou indirectement associés à la résistance à l'insuline (définie par diverses méthodes), qui est de loin le corrélat métabolique le plus courant du phénotype MONW dans toutes les ethnies, tous les groupes d'âge et tous les sexes (Conus, Rabasa-Lhoret, et Peronnet 2007 ; Oliveros et al. 2014 ; Karelis et al. 2004 ; Ruderman et al. 1998). En fait, la plus grande prévalence du phénotype MONW chez les Indiens (Indulekha et al. 2015 ; Geetha et al. 2011) que chez les Chinois (Luo et al. 2015) reflète les résultats obtenus récemment par notre équipe, montrant que chez les hommes singapouriens maigres (IMC <25 kg/m2 ou graisse corporelle ≤20 %), les personnes d'origine indienne ont une sensibilité à l'insuline significativement plus faible, évaluée comme le taux d'élimination du glucose induit par l'insuline lors d'une procédure de clamp hyperinsulinémique-euglycémique, par rapport aux personnes d'origine chinoise (Khoo et al. 2014). Des résultats similaires ont été rapportés par d'autres chercheurs dans de plus petits groupes de sujets (Liew et al. 2003) ou lors de l'utilisation d'indices plus simples de sensibilité à l'insuline (Khoo et al. 2011 ; Tai et al. 2000). Par conséquent, un métabolisme du glucose résistant à l'insuline, largement défini par des réponses inférieures à la normale aux concentrations physiologiques d'insuline (Kahn 1978), est la marque du phénotype MONW.

En raison de l'absence d'une définition cohérente, il existe une certaine variabilité entre les études dans la caractérisation phénotypique des sujets MONW (Teixeira et al. 2015). Ceci est encore compliqué par les différences petites mais significatives d'IMC et, plus communément, de pourcentage de graisse corporelle entre les groupes de sujets maigres métaboliquement sains et en mauvaise santé, les sujets MONW étant toujours un peu "plus gros" (même s'ils se situent dans la plage "maigre") ( Ruderman et al. 1998 ; Di Renzo et al. 2006 ; Badoud et al. 2015 ; Luo et al. 2015 ; Indulekha et al. 2015 ; Dvorak et al. 1999 ; Conus et al. 2004 ; De Lorenzo et al. 2007) . De même, l'IMC et la graisse corporelle sont généralement plus élevés chez les personnes relativement résistantes à l'insuline (par ex. Indien) que chez les personnes relativement sensibles à l'insuline (par ex. Chinois) dans des études faisant état de différences ethniques dans l'action de l'insuline chez les personnes maigres (Khoo et al. 2014 ; Khoo et al. 2011). Cela en soi pourrait être responsable des différences observées dans la fonction métabolique. Il existe une variabilité considérable (~ 2 fois) entre les individus dans le pourcentage de graisse corporelle (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) et le taux d'élimination du glucose induit par l'insuline (une mesure directe de la sensibilité à l'insuline du corps entier) (Bradley, Magkos et Klein 2012) pour la même valeur d'IMC dans la plage de poids normal (c'est-à-dire IMC <25 kg/m2), de sorte que des personnes ayant le même IMC peuvent avoir des sensibilités à la graisse corporelle et à l'insuline très différentes sans que cela soit nécessairement associé à la présence ou non d'un dysfonctionnement métabolique généralisé. Même parmi les Asiatiques maigres et métaboliquement sains, la graisse corporelle totale est un corrélat majeur de l'élimination du glucose par l'insuline (Rattarasarn et al. 2003). Il est donc possible que certaines des différences signalées entre les sujets maigres métaboliquement sains et en mauvaise santé proviennent de la variabilité normale et des différences de graisse corporelle entre les groupes, plutôt que d'être une caractéristique inhérente au phénotype MONW. À l'appui de cette possibilité, lorsque des sujets maigres métaboliquement sains et en mauvaise santé (définis comme ceux ayant une tolérance au glucose normale et altérée, respectivement) ont été appariés rétrospectivement sur la graisse corporelle totale, il n'y avait aucune différence entre les phénotypes dans les concentrations circulantes de marqueurs métaboliques et inflammatoires (c'est-à-dire lipoprotéines de haute densité (HDL)-cholestérol, triglycérides, acides gras libres, protéine C-réactive, adiponectine et leptine) (Fontana, Klein et Holloszy 2010). Aucune étude n'a recruté de manière prospective des groupes d'individus maigres métaboliquement sains et en mauvaise santé correspondant à l'IMC et au pourcentage de graisse corporelle. Une compréhension plus approfondie du phénotype MONW, tel que proposé ici, est importante pour disséquer les anomalies métaboliques inhérentes au phénotype de celles simplement associées aux différences de graisse corporelle totale. Cela permettra une identification correcte et un ciblage thérapeutique plus efficace des individus MONW, qui sont plus à risque de maladie cardiométabolique.

On sait peu de choses sur les interventions possibles pour améliorer la fonction métabolique chez les sujets MONW. Il est bien établi que la perte de poids induite par l'alimentation peut améliorer la composition corporelle et de nombreuses anomalies cardiométaboliques chez la plupart des patients obèses (par ex. diminue la graisse corporelle totale, le tissu adipeux intra-abdominal et le dépôt de graisse ectopique dans le foie et les muscles ; augmente la sensibilité à l'insuline; améliore le profil lipidique sanguin; et réduit la tension artérielle) (Dattilo et Kris-Etherton 1992 ; de Leiva 1998 ; Goldstein 1992 ; Kirk et al. 2009 ; Muscelli et al. 1997 ; Pi-Sunyer 1993 ; Pasanisi et al. 2001 ; Escalante-Pulido et al. 2003 ; Mazzali et al. 2006 ; Klein, Wadden et Sugerman 2002), de sorte qu'une perte de poids modérée de 10 % est devenue la pierre angulaire du traitement de l'obésité (Jensen et al. 2014). Cependant, les individus MONW sont par définition maigres, donc recommander même des quantités modérées de perte de poids peut ne pas être une cible thérapeutique réalisable (Miller et Parsonage 1975). Il est donc important de mieux comprendre les effets métaboliques de petites quantités de perte de poids. Récemment, l'investigateur principal a mené un essai contrôlé randomisé pour évaluer les effets d'une légère perte de poids (5 % du poids corporel initial) sur la fonction cardiométabolique chez des sujets non asiatiques souffrant d'obésité et de résistance à l'insuline et a constaté que même cette petite quantité de perte de poids diminue dépôt de graisse dans le foie et la région intra-abdominale, et augmente l'action de l'insuline dans le muscle squelettique, le foie et le tissu adipeux (Magkos et al. 2016). Ces résultats démontrent qu'une légère perte de poids peut améliorer de nombreuses anomalies cardiométaboliques chez les sujets obèses en mauvaise santé métabolique, mais on ne sait pas si la même chose est vraie pour les sujets maigres en mauvaise santé métabolique. Une petite étude non randomisée à un seul bras portant sur 7 descendants maigres et résistants à l'insuline de parents atteints de diabète de type 2 a rapporté qu'une perte de poids modeste d'environ 6 % induite par l'alimentation réduisait les lipides intra-myocellulaires (c.-à-d. graisse dans les fibres musculaires squelettiques) et augmentation du taux d'élimination du glucose par l'insuline (tous deux d'environ 30 % par rapport aux valeurs de référence), mais n'a pas affecté de manière significative le volume de tissu adipeux intra-abdominal ou la teneur en graisse du foie (Petersen et al. 2012). On ne sait donc pas si une perte de poids légère induite par un régime alimentaire produit des changements similaires dans la composition corporelle, la distribution des graisses et la fonction métabolique chez les sujets maigres par rapport aux sujets obèses métaboliquement en mauvaise santé.