El fenotipo de "peso normal metabólicamente obeso" y su reversión por restricción calórica

Para el año 2050, se estima que más de la mitad de la población de Singapur tendrá sobrepeso u obesidad, definida como tener un índice de masa corporal (IMC, calculado como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) igual o superior a 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). Es probable que esto sea responsable, al menos en parte, del aumento concomitante de las condiciones comórbidas relacionadas con la obesidad, en particular la diabetes tipo 2 (Phan et al. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). La relación entre el IMC y el riesgo de diabetes tipo 2 en poblaciones de la región de Asia-Pacífico es lineal dentro de un amplio rango de valores de IMC (de ~21 kg/m2 a ~34 kg/m2), de modo que por cada 2 kg/m2 m2 de aumento en el IMC (que corresponde a ~6 kg para una persona de peso normal y estatura promedio), el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 aumenta en ~27 % (Ni Mhurchu et al. 2006). En Singapur, se espera que la prevalencia de la diabetes tipo 2 se duplique del 7,3 % en 1990 al ~15 % en 2050, principalmente como resultado del engorde de la población, siendo la carga mayor para los descendientes de indios que para los chinos. descendencia (Phan et al. 2014). Se espera que esto reduzca la productividad, infle los costos de atención médica y aumente la mortalidad entre los singapurenses (Phan et al. 2014; Ma et al. 2003).

La prevalencia de diabetes tipo 2 en Singapur es similar a la de Estados Unidos, aunque la prevalencia de sobrepeso y obesidad (IMC ≥25 kg/m2) en Singapur es aproximadamente la mitad que en Estados Unidos (Yoon et al. 2006). Esta observación corrobora los hallazgos de muchos estudios que muestran que los marcadores de disfunción metabólica (p. hiperglucemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión) son muy prevalentes entre los adultos de Singapur incluso con valores de IMC normales, es decir, incluso entre las personas que se consideran de "peso normal" o "delgadas" según las medidas convencionales (Deurenberg-Yap et al. 1999; Deurenberg-Yap, Chew, et al. 2001). La existencia de personas que tienen un peso corporal normal pero también tienen disfunción metabólica y, por lo tanto, mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiometabólica, se reconoció hace varias décadas (Ruderman et al. 1998; Ruderman, Schneider y Berchtold 1981). En el extremo de este paradigma, incluso entre los miembros de la Calorie Restriction Society que se someten a una restricción calórica autoimpuesta durante años con la creencia de que esto les ayudará a asegurar una vida larga y saludable, hay muchas personas (~40 %) con alteración de la tolerancia a la glucosa, a pesar de un IMC y una grasa corporal total muy bajos (Fontana, Klein y Holloszy 2010). Estos individuos a menudo se denominan sujetos "metabólicamente obesos de peso normal" (MONW) o "magros metabólicamente anormales" o "magros metabólicamente poco saludables". La prevalencia de este fenotipo oscila entre el 5 % y el 45 % según el IMC y los criterios metabólicos utilizados para su definición, así como las características de la población (i.e. edad, sexo y etnia) (Conus, Rabasa-Lhoret y Peronnet 2007; Teixeira et al. 2015). Se ha observado una variabilidad similar en toda Asia (Lee et al. 2011; Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014; Jung et al. 2015; Indulekha et al. 2015). Por ejemplo, entre los chinos, ~8 % de la población en su conjunto, o ~13 % de los que se consideran magros en virtud del porcentaje de grasa corporal (es decir, ≤25 % para hombres y ≤35 % para mujeres), son metabólicamente insalubres, definidas como tres o más anomalías metabólicas características del síndrome metabólico (Luo et al. 2015). Entre los indios, por otro lado, el 15-25 % de la población (o el 20-40 % de los que se consideran delgados en virtud de su IMC, es decir, <25 kg/m2) cumple los criterios del síndrome metabólico (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011). El fenotipo MONW en asiáticos está asociado con un riesgo 3 veces mayor de aterosclerosis carotídea (es decir, enfermedad cardiovascular) (Yoo et al. 2014) y 4.5-8.5 veces mayor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 (Luo et al. 2015). De hecho, los sujetos MONW tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiometabólica (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) y una mayor mortalidad por todas las causas (Choi et al. 2013) no solo en comparación con sujetos delgados metabólicamente saludables, sino también en comparación a sujetos obesos metabólicamente sanos. Esto subraya la importancia de la disfunción metabólica independiente del exceso de peso corporal y la adiposidad total.

Los mecanismos responsables del desarrollo de anomalías metabólicas en personas delgadas no están del todo claros. El fenotipo MONW puede manifestarse temprano en la vida, p. durante la infancia (Guerrero-Romero et al. 2013), lo que corrobora la existencia de una predisposición genética para la disfunción metabólica ante valores bajos de IMC (Yaghootkar et al. 2014). Estudios previos han identificado una serie de factores asociados con el fenotipo MONW, incluido el aumento del tejido adiposo intraabdominal (visceral), el aumento del contenido de grasa en el hígado y el músculo, el aumento del tamaño de las células grasas, la inflamación del tejido adiposo, los perfiles inflamatorios y de adipocinas alterados, la reducción del músculo esquelético. masa muscular, falta de actividad física y baja aptitud cardiorrespiratoria (Badoud et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Ruderman et al. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret y Peronnet 2007; De Lorenzo et al. 2007; Karelis 2004; Kim et al. 2013; Lee 2009; Oliveros et al. 2014; Teixeira et al. 2015; Di Renzo et al. 2006; Conus et al. 2004; Indulekha et al. 2015; Luo et al. 2015 ; Fontana, Klein y Holloszy 2010). Todos estos factores se han asociado directa o indirectamente con la resistencia a la insulina (definida por una variedad de métodos), que es, con mucho, el correlato metabólico más común del fenotipo MONW en todas las etnias, grupos de edad y sexos (Conus, Rabasa-Lhoret, y Peronnet 2007; Oliveros et al. 2014; Karelis et al. 2004; Ruderman et al. 1998). De hecho, la mayor prevalencia del fenotipo MONW en indios (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011) que en chinos (Luo et al. 2015) refleja los resultados obtenidos recientemente por nuestro equipo, que muestra que entre los hombres delgados de Singapur (IMC <25 kg/m2 o grasa corporal ≤20 %), los descendientes de indios tienen una sensibilidad a la insulina significativamente menor, evaluada como la tasa de eliminación de glucosa mediada por insulina durante un procedimiento de pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico, en comparación con los descendientes de chinos (Khoo et al. 2014). Otros investigadores informaron resultados similares en grupos más pequeños de sujetos (Liew et al. 2003) o al usar índices más simples de sensibilidad a la insulina (Khoo et al. 2011; Tai et al. 2000). Por lo tanto, un metabolismo de la glucosa resistente a la insulina, ampliamente definido por respuestas subnormales a las concentraciones fisiológicas de insulina (Kahn 1978), es el sello distintivo del fenotipo MONW.

Debido a la falta de una definición consistente, existe cierta variabilidad entre los estudios en la caracterización fenotípica de los sujetos MONW (Teixeira et al. 2015). Esto se complica aún más por las pequeñas pero significativas diferencias en el IMC y, más comúnmente, el porcentaje de grasa corporal entre los grupos de sujetos delgados metabólicamente sanos y no saludables, siendo los sujetos MONW siempre algo "más gordos" (aunque dentro del rango "delgado") ( Ruderman et al. 1998; Di Renzo et al. 2006; Badoud et al. 2015; Luo et al. 2015; Indulekha et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Conus et al. 2004; De Lorenzo et al. 2007) . Asimismo, el IMC y la grasa corporal suelen ser mayores en pacientes relativamente resistentes a la insulina (p. indio) que en relativamente sensibles a la insulina (p. chinos) en estudios que informan sobre diferencias étnicas en la acción de la insulina entre personas delgadas (Khoo et al. 2014; Khoo et al. 2011). Esto en sí mismo podría ser responsable de las diferencias observadas en la función metabólica. Existe una variabilidad considerable (rango de ~2 veces) entre individuos en el porcentaje de grasa corporal (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) y la tasa de eliminación de glucosa mediada por insulina (una medida directa de la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo) (Bradley, Magkos y Klein 2012) para el mismo valor de IMC dentro del rango de peso normal (es decir, IMC < 25 kg/m2), por lo que personas con el mismo IMC pueden tener una grasa corporal y una sensibilidad a la insulina muy diferentes sin que ello se asocie necesariamente a la presencia o ausencia de disfunción metabólica generalizada. Incluso entre los asiáticos delgados y metabólicamente saludables, la grasa corporal total es un correlato importante de la eliminación de glucosa mediada por la insulina (Rattarasarn et al. 2003). Por lo tanto, es posible que algunas de las diferencias reportadas entre sujetos magros metabólicamente saludables y no saludables surjan de la variabilidad normal y las diferencias en la grasa corporal entre los grupos, en lugar de ser una característica inherente del fenotipo MONW. En apoyo de esta posibilidad, cuando los sujetos magros metabólicamente sanos y no sanos (definidos como aquellos que tenían una tolerancia a la glucosa normal y alterada, respectivamente) se compararon retrospectivamente en cuanto a la grasa corporal total, no hubo diferencias entre los fenotipos en las concentraciones circulantes de marcadores metabólicos e inflamatorios (es decir, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), triglicéridos, ácidos grasos libres, proteína C reactiva, adiponectina y leptina) (Fontana, Klein y Holloszy 2010). No hay estudios que prospectivamente reclutaron grupos de individuos magros metabólicamente sanos y no saludables emparejados en IMC y porcentaje de grasa corporal. Una comprensión más profunda del fenotipo MONW, como se propone aquí, es importante para diseccionar las anomalías metabólicas que son inherentes al fenotipo de aquellas simplemente asociadas con diferencias en la grasa corporal total. Esto permitirá una identificación adecuada y una orientación terapéutica más eficiente de las personas MONW, que tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiometabólica.

Poco se sabe acerca de las posibles intervenciones para mejorar la función metabólica en sujetos MONW. Está bien establecido que la pérdida de peso inducida por la dieta puede mejorar la composición corporal y muchas de las anomalías cardiometabólicas en la mayoría de los pacientes obesos (p. disminuye la grasa corporal total, el tejido adiposo intraabdominal y el depósito de grasa ectópica en el hígado y el músculo; aumenta la sensibilidad a la insulina; mejora el perfil de lípidos en sangre; y reduce la presión arterial) (Dattilo y Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk et al. 2009; Muscelli et al. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi et al. 2001; Escalante-Pulido et al. 2003 ; Mazzali et al. 2006; Klein, Wadden y Sugerman 2002), por lo que una pérdida de peso moderada del 10 % se ha convertido en la piedra angular del tratamiento de la obesidad (Jensen et al. 2014). Sin embargo, las personas MONW son, por definición, delgadas, por lo que recomendar incluso cantidades moderadas de pérdida de peso puede no ser un objetivo terapéutico factible (Miller y Parsonage 1975). Por lo tanto, es importante comprender mejor los efectos metabólicos de cantidades más pequeñas de pérdida de peso. Recientemente, el investigador principal realizó un ensayo controlado aleatorizado para evaluar los efectos de la pérdida de peso leve (5 % del peso corporal inicial) sobre la función cardiometabólica en sujetos no asiáticos con obesidad y resistencia a la insulina y descubrió que incluso esta pequeña cantidad de pérdida de peso disminuye la deposición de grasa en el hígado y el área intraabdominal, y aumenta la acción de la insulina en el músculo esquelético, el hígado y el tejido adiposo (Magkos et al. 2016). Estos resultados demuestran que la pérdida de peso leve puede mejorar muchas anomalías cardiometabólicas en sujetos obesos metabólicamente poco saludables, pero no se sabe si lo mismo es válido para sujetos delgados metabólicamente poco saludables. Un estudio pequeño, no aleatorizado, de un solo grupo en 7 hijos delgados y resistentes a la insulina de padres con diabetes tipo 2 informó que una pérdida de peso modesta de ~6 % inducida por la dieta redujo los lípidos intramiocelulares (es decir, grasa dentro de las fibras musculares esqueléticas) y aumentó la tasa de eliminación de glucosa mediada por insulina (ambos en ~30 % en comparación con los valores iniciales), pero no afectó significativamente el volumen de tejido adiposo intraabdominal o el contenido de grasa hepática (Petersen et al. 2012). Por lo tanto, no se sabe si la pérdida de peso leve inducida por la dieta produce cambios similares en la composición corporal, la distribución de la grasa y la función metabólica en sujetos delgados versus obesos metabólicamente enfermos.