Der Phänotyp „metabolisch fettleibig, normalgewichtig“ und seine Umkehrung durch Kalorienrestriktion

Schätzungen zufolge wird bis zum Jahr 2050 mehr als die Hälfte der Bevölkerung Singapurs übergewichtig oder fettleibig sein, definiert als einen Body-Mass-Index (BMI, berechnet als das Gewicht in Kilogramm dividiert durch das Quadrat der Körpergröße in Metern) gleich oder über 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). Dies ist wahrscheinlich zumindest teilweise für die gleichzeitige Zunahme von Begleiterkrankungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit verantwortlich, insbesondere Typ-2-Diabetes (Phan et al. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). Die Beziehung zwischen dem BMI und dem Risiko für Typ-2-Diabetes bei Bevölkerungsgruppen aus dem asiatisch-pazifischen Raum ist innerhalb eines weiten Bereichs von BMI-Werten (von ~21 kg/m2 bis ~34 kg/m2) linear, so dass für jeweils 2 kg/ m2 Erhöhung des BMI (entspricht ~6 kg bei einer normalgewichtigen Person durchschnittlicher Statur) steigt das Risiko an Typ-2-Diabetes zu erkranken um ~27 % (Ni Mhurchu et al. 2006). In Singapur wird sich die Prävalenz von Typ-2-Diabetes voraussichtlich von 7,3 % im Jahr 1990 auf ~15 % im Jahr 2050 verdoppeln, was hauptsächlich auf die Vermästung der Bevölkerung zurückzuführen ist, wobei die Belastung für Menschen mit indischer Abstammung größer ist als für Menschen mit chinesischer Abstammung Abstammung (Phan et al. 2014). Dies wird voraussichtlich die Produktivität verringern, die Gesundheitskosten in die Höhe treiben und die Sterblichkeit unter den Singapurern erhöhen (Phan et al. 2014; Ma et al. 2003).

Die Prävalenz von Typ-2-Diabetes in Singapur ist ähnlich wie in den Vereinigten Staaten, obwohl die Prävalenz von Übergewicht und Adipositas (BMI ≥ 25 kg/m2) in Singapur etwa halb so hoch ist wie in den USA (Yoon et al. 2006). Diese Beobachtung bestätigt Befunde aus vielen Studien, die zeigen, dass Marker für Stoffwechselstörungen (z. Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Insulinresistenz, Dyslipidämie und Bluthochdruck) sind bei Erwachsenen in Singapur selbst bei normalen BMI-Werten weit verbreitet, d. 1999; Deurenberg-Yap, Chew, et al. 2001). Die Existenz von Menschen mit normalem Körpergewicht, aber auch metabolischer Dysfunktion und daher einem höheren Risiko für die Entwicklung einer kardiometabolischen Erkrankung, wurde vor mehreren Jahrzehnten erkannt (Ruderman et al. 1998; Ruderman, Schneider und Berchtold 1981). Das Extrem dieses Paradigmas, selbst unter den Mitgliedern der Calorie Restriction Society, die sich jahrelang einer selbst auferlegten Kalorienbeschränkung unterziehen, weil sie glauben, dass dies ihnen hilft, ein langes und gesundes Leben zu gewährleisten, gibt es viele Personen (~ 40 %). beeinträchtigte Glukosetoleranz trotz sehr niedrigem BMI und Gesamtkörperfett (Fontana, Klein und Holloszy 2010). Diese Personen werden oft als "metabolisch fettleibig normalgewichtige" (MONW) oder "metabolisch abnormal schlanke" oder "metabolisch ungesunde schlanke" Personen bezeichnet. Die Prävalenz dieses Phänotyps reicht von 5 % bis 45 %, abhängig vom BMI und den für seine Definition verwendeten metabolischen Kriterien sowie den Merkmalen der Bevölkerung (d. h. Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit) (Conus, Rabasa-Lhoret und Peronnet 2007; Teixeira et al. 2015). Eine ähnliche Variabilität wurde in ganz Asien beobachtet (Lee et al. 2011; Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014; Jung et al. 2015; Indulekha et al. 2015). Beispielsweise sind unter den Chinesen ~8 % der Gesamtbevölkerung oder ~13 % derjenigen, die aufgrund des Körperfettanteils als schlank gelten (d. h. ≤25 % für Männer und ≤35 % für Frauen), sind metabolisch ungesund, definiert als drei oder mehr metabolische Anomalien, die für das metabolische Syndrom charakteristisch sind (Luo et al. 2015). Bei den Indern hingegen erfüllen 15–25 % der Bevölkerung (bzw. 20–40 % derjenigen, die aufgrund des BMI als schlank gelten, also < 25 kg/m2) die Kriterien für das metabolische Syndrom (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011). Der MONW-Phänotyp bei Asiaten ist mit einem 3-fach höheren Risiko für Arteriosklerose der Halsschlagader verbunden (d. h. Herz-Kreislauf-Erkrankung) (Yoo et al. 2014) und 4,5-8,5-fach erhöhtes Risiko für Typ-2-Diabetes (Luo et al. 2015). Tatsächlich haben MONW-Probanden ein erhöhtes Risiko für kardiometabolische Erkrankungen (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) und eine höhere Gesamtmortalität (Choi et al. 2013) nicht nur im Vergleich zu stoffwechselgesunden schlanken Probanden, sondern auch im Vergleich für metabolisch gesunde fettleibige Personen. Dies unterstreicht die Bedeutung einer metabolischen Dysfunktion unabhängig von Übergewicht und Gesamtadipositas.

Die Mechanismen, die für die Entwicklung von Stoffwechselanomalien bei schlanken Menschen verantwortlich sind, sind nicht vollständig geklärt. Der MONW-Phänotyp kann sich früh im Leben manifestieren, z. während der Kindheit (Guerrero-Romero et al. 2013), was angesichts niedriger BMI-Werte die Existenz einer genetischen Prädisposition für Stoffwechselstörungen bestätigt (Yaghootkar et al. 2014). Frühere Studien haben eine Reihe von Faktoren identifiziert, die mit dem MONW-Phänotyp assoziiert sind, darunter erhöhtes intraabdominelles (viszerales) Fettgewebe, erhöhter Leber- und Muskelfettgehalt, erhöhte Fettzellengröße, Fettgewebeentzündung, veränderte Entzündungs- und Adipokinprofile, reduzierte Skelettmuskulatur Masse, Bewegungsmangel und geringe kardiorespiratorische Fitness (Badoud et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Ruderman et al. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret und Peronnet 2007; De Lorenzo et al. 2007; Karelis et al. 2004; Kim et al. 2013; Lee 2009; Oliveros et al. 2014; Teixeira et al. 2015; Di Renzo et al. 2006; Conus et al. 2004; Indulekha et al. 2015; Luo et al. 2015 ; Fontana, Klein und Holloszy 2010). Alle diese Faktoren wurden direkt oder indirekt mit Insulinresistenz (definiert durch eine Vielzahl von Methoden) in Verbindung gebracht, die bei weitem das häufigste metabolische Korrelat des MONW-Phänotyps über alle Ethnien, Altersgruppen und Geschlechter hinweg ist (Conus, Rabasa-Lhoret, und Peronnet 2007; Oliveros et al. 2014; Karelis et al. 2004; Ruderman et al. 1998). Tatsächlich spiegelt die größere Prävalenz des MONW-Phänotyps bei Indern (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011) als bei Chinesen (Luo et al. 2015) Ergebnisse wider, die unser Team kürzlich erhalten hat und die dies bei schlanken singapurischen Männern zeigen (BMI < 25 kg/m2 oder Körperfett ≤ 20 %) haben Personen indischer Abstammung eine signifikant niedrigere Insulinsensitivität, bewertet als insulinvermittelte Glukoseabbaurate während eines hyperinsulinämisch-euglykämischen Clamp-Verfahrens, im Vergleich zu Personen chinesischer Abstammung (Khoo et al. 2014). Ähnliche Ergebnisse wurden von anderen Forschern bei kleineren Probandengruppen (Liew et al. 2003) oder bei Verwendung einfacherer Indizes der Insulinsensitivität (Khoo et al. 2011; Tai et al. 2000) berichtet. Daher ist ein insulinresistenter Glukosestoffwechsel, allgemein definiert durch subnormale Reaktionen auf physiologische Insulinkonzentrationen (Kahn 1978), das Kennzeichen des MONW-Phänotyps.

Aufgrund des Fehlens einer einheitlichen Definition gibt es einige Unterschiede zwischen den Studien bei der phänotypischen Charakterisierung von MONW-Subjekten (Teixeira et al. 2015). Dies wird weiter erschwert durch die kleinen, aber signifikanten Unterschiede im BMI und häufiger im prozentualen Körperfettanteil zwischen Gruppen von stoffwechselgesunden und ungesunden schlanken Probanden, wobei MONW-Probanden immer etwas „fetter“ sind (obwohl innerhalb des „mageren“ Bereichs) ( Ruderman et al. 1998; Di Renzo et al. 2006; Badoud et al. 2015; Luo et al. 2015; Indulekha et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Conus et al. 2004; De Lorenzo et al. 2007) . Ebenso sind BMI und Körperfett bei relativ insulinresistenten (z. Indisch) als bei relativ insulinempfindlichen (z. Chinesen) in Studien, die über ethnische Unterschiede in der Insulinwirkung bei schlanken Menschen berichten (Khoo et al. 2014; Khoo et al. 2011). Dies allein könnte für die beobachteten Unterschiede in der Stoffwechselfunktion verantwortlich sein. Es gibt eine beträchtliche (ca. 2-facher Bereich) Variabilität zwischen Individuen in Bezug auf den prozentualen Körperfettanteil (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) und die Insulin-vermittelte Glukoseabbaurate (ein direktes Maß für die Ganzkörper-Insulinsensitivität). (Bradley, Magkos und Klein 2012) für den gleichen BMI-Wert im Normalgewichtsbereich (d. h. BMI < 25 kg/m2), so dass Menschen mit gleichem BMI eine sehr unterschiedliche Körperfett- und Insulinsensitivität aufweisen können, ohne dass dies zwangsläufig mit dem Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer generalisierten Stoffwechselstörung einhergehen muss. Sogar bei schlanken und stoffwechselgesunden Asiaten ist das Gesamtkörperfett ein Hauptkorrelat der Insulin-vermittelten Glukoseverwertung (Rattarasarn et al. 2003). Es ist daher möglich, dass einige der berichteten Unterschiede zwischen stoffwechselgesunden und ungesunden schlanken Probanden eher auf die normale Variabilität und die Unterschiede im Körperfett zwischen den Gruppen zurückzuführen sind, als dass sie ein inhärentes Merkmal des MONW-Phänotyps sind. Untermauert wird diese Möglichkeit, als metabolisch gesunde und ungesunde schlanke Probanden (definiert als solche mit normaler bzw. eingeschränkter Glukosetoleranz) retrospektiv auf das Gesamtkörperfett abgestimmt wurden, gab es keine Unterschiede zwischen den Phänotypen in den zirkulierenden Konzentrationen von metabolischen und entzündlichen Markern (d. h. High Density Lipoprotein (HDL)-Cholesterin, Triglyceride, freie Fettsäuren, C-reaktives Protein, Adiponektin und Leptin) (Fontana, Klein und Holloszy 2010). Es gibt keine Studien, die prospektiv Gruppen von stoffwechselgesunden und ungesunden schlanken Personen rekrutierten, deren BMI und Körperfettanteil übereinstimmten. Ein tieferes Verständnis des MONW-Phänotyps, wie hier vorgeschlagen, ist wichtig, um die metabolischen Anomalien, die dem Phänotyp innewohnen, von denen zu unterscheiden, die lediglich mit Unterschieden im Gesamtkörperfett assoziiert sind. Dies ermöglicht eine ordnungsgemäße Identifizierung und ein effizienteres therapeutisches Targeting von MONW-Personen, die einem höheren Risiko für kardiometabolische Erkrankungen ausgesetzt sind.

Über mögliche Interventionen zur Verbesserung der Stoffwechselfunktion bei MONW-Patienten ist wenig bekannt. Es ist allgemein bekannt, dass eine ernährungsbedingte Gewichtsabnahme die Körperzusammensetzung und viele der kardiometabolischen Anomalien bei den meisten adipösen Patienten verbessern kann (z. verringert das Gesamtkörperfett, das intraabdominale Fettgewebe und die ektopische Fettablagerung in Leber und Muskel; erhöht die Insulinsensitivität; verbessert das Blutfettprofil; und senkt den Blutdruck) (Dattilo und Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk et al. 2009; Muscelli et al. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi et al. 2001; Escalante-Pulido et al. 2003 ; Mazzali et al. 2006; Klein, Wadden und Sugerman 2002), so dass eine moderate Gewichtsabnahme von 10 % zum Eckpfeiler der Adipositasbehandlung geworden ist (Jensen et al. 2014). MONW-Personen sind jedoch per Definition schlank, so dass die Empfehlung selbst einer moderaten Gewichtsabnahme möglicherweise kein praktikables therapeutisches Ziel darstellt (Miller und Parsonage 1975). Es ist daher wichtig, die metabolischen Auswirkungen geringerer Gewichtsabnahmen besser zu verstehen. Kürzlich führte der Hauptforscher eine randomisierte kontrollierte Studie durch, um die Auswirkungen einer leichten Gewichtsabnahme (5 % des anfänglichen Körpergewichts) auf die kardiometabolische Funktion bei nicht-asiatischen Probanden mit Adipositas und Insulinresistenz zu bewerten, und stellte fest, dass selbst diese geringe Gewichtsabnahme abnimmt Fettablagerung in der Leber und im intraabdominellen Bereich und erhöht die Insulinwirkung in Skelettmuskulatur, Leber und Fettgewebe (Magkos et al. 2016). Diese Ergebnisse zeigen, dass eine leichte Gewichtsabnahme viele kardiometabolische Anomalien bei metabolisch ungesunden fettleibigen Probanden verbessern kann, aber ob dasselbe für metabolisch ungesunde magere Probanden gilt, ist nicht bekannt. Eine kleine, nicht randomisierte, einarmige Studie mit 7 schlanken, insulinresistenten Nachkommen von Eltern mit Typ-2-Diabetes berichtete, dass ein moderater ernährungsbedingter Gewichtsverlust von ~6 % die intramyozellulären Lipide (d. h. Fett in den Skelettmuskelfasern) und eine erhöhte Insulin-vermittelte Glukoseabbaurate (beide um ~30 % im Vergleich zu den Ausgangswerten), hatten jedoch keinen signifikanten Einfluss auf das intraabdominale Fettgewebevolumen oder den Leberfettgehalt (Petersen et al. 2012). Es ist daher nicht bekannt, ob ein leichter Diät-induzierter Gewichtsverlust ähnliche Veränderungen in der Körperzusammensetzung, der Fettverteilung und der Stoffwechselfunktion bei schlanken im Vergleich zu fettleibigen, metabolisch ungesunden Probanden hervorruft.