O fenótipo "peso normal metabolicamente obeso" e sua reversão pela restrição calórica

Até o ano de 2050, estima-se que mais da metade da população de Cingapura estará com sobrepeso ou obesidade, definida como tendo um índice de massa corporal (IMC, calculado como o peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) igual ou superior a 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). Isso provavelmente é responsável, pelo menos em parte, pelo aumento concomitante de condições comórbidas relacionadas à obesidade, particularmente diabetes tipo 2 (Phan et al. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). A relação entre o IMC e o risco de diabetes tipo 2 em populações da região da Ásia-Pacífico é linear dentro de uma ampla gama de valores de IMC (de ~21 kg/m2 a ~34 kg/m2), de modo que para cada 2 kg/m2 m2 no IMC (que corresponde a ~6 kg para uma pessoa com peso normal e estatura média), o risco de desenvolver diabetes tipo 2 aumenta em ~27% (Ni Mhurchu et al. 2006). Em Cingapura, espera-se que a prevalência de diabetes tipo 2 duplique de 7,3% em 1990 para ~15% em 2050, predominantemente como resultado do engorda da população, sendo o fardo maior para os descendentes de indianos do que para os de origem chinesa descendência (Phan et al. 2014). Espera-se que isso reduza a produtividade, inflacione os custos de saúde e aumente a mortalidade entre os cingapurianos (Phan et al. 2014; Ma et al. 2003).

A prevalência de diabetes tipo 2 em Cingapura é semelhante à dos Estados Unidos, embora a prevalência de sobrepeso e obesidade (IMC ≥25 kg/m2) em Cingapura seja aproximadamente metade da dos EUA (Yoon et al. 2006). Esta observação corrobora os achados de muitos estudos que mostram que os marcadores de disfunção metabólica (p. hiperglicemia, hiperinsulinemia, resistência à insulina, dislipidemia e hipertensão) são altamente prevalentes entre adultos de Cingapura, mesmo em valores normais de IMC, ou seja, mesmo entre pessoas consideradas "com peso normal" ou "magras" por medidas convencionais (Deurenberg-Yap et al. 1999; Deurenberg-Yap, Chew, et al. 2001). A existência de pessoas com peso corporal normal, mas também com disfunção metabólica e, portanto, maior risco de desenvolver doenças cardiometabólicas, foi reconhecida há várias décadas (Ruderman et al. 1998; Ruderman, Schneider e Berchtold 1981). No extremo desse paradigma, mesmo entre os membros da Calorie Restriction Society que se submetem à restrição calórica auto-imposta por anos com base na crença de que isso os ajudará a garantir uma vida longa e saudável, há muitos indivíduos (~40%) com intolerância à glicose, apesar de IMC e gordura corporal total muito baixos (Fontana, Klein e Holloszy 2010). Esses indivíduos são frequentemente referidos como "peso normal metabolicamente obeso" (MONW) ou "magro metabolicamente anormal" ou "magro metabolicamente insalubre". A prevalência deste fenótipo varia de 5% a 45%, dependendo do IMC e dos critérios metabólicos utilizados para sua definição, bem como das características da população (i.e. idade, sexo e etnia) (Conus, Rabasa-Lhoret e Peronnet 2007; Teixeira et al. 2015). Variabilidade semelhante foi observada em toda a Ásia (Lee et al. 2011; Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014; Jung et al. 2015; Indulekha et al. 2015). Por exemplo, entre os chineses, ~8% da população como um todo, ou ~13% daqueles que são considerados magros em virtude do percentual de gordura corporal (ou seja, ≤25% para homens e ≤35% para mulheres), são metabolicamente não saudáveis, definidos como tendo três ou mais anormalidades metabólicas características da síndrome metabólica (Luo et al. 2015). Entre os indianos, por outro lado, 15-25% da população (ou 20-40% daqueles que são considerados magros em virtude do IMC, ou seja, <25 kg/m2) satisfazem os critérios para síndrome metabólica (Indulekha et al. 2015; Gita et al. 2011). O fenótipo MONW em asiáticos está associado a um risco 3 vezes maior de aterosclerose carotídea (ou seja, doença cardiovascular) (Yoo et al. 2014) e 4,5-8,5 vezes maior risco de desenvolver diabetes tipo 2 (Luo et al. 2015). Na verdade, os indivíduos MONW têm maior risco de doença cardiometabólica (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) e maior mortalidade por todas as causas (Choi et al. 2013) não apenas em comparação com indivíduos magros metabolicamente saudáveis, mas também em comparação para indivíduos obesos metabolicamente saudáveis. Isso ressalta a importância da disfunção metabólica independente do excesso de peso corporal e adiposidade total.

Os mecanismos responsáveis ​​pelo desenvolvimento de anormalidades metabólicas em pessoas magras não são totalmente claros. O fenótipo MONW pode se manifestar no início da vida, por ex. durante a infância (Guerrero-Romero et al. 2013), o que corrobora a existência de predisposição genética para disfunção metabólica diante de baixos valores de IMC (Yaghootkar et al. 2014). Estudos anteriores identificaram vários fatores associados ao fenótipo MONW, incluindo aumento do tecido adiposo intra-abdominal (visceral), aumento do conteúdo de gordura muscular e hepática, aumento do tamanho das células adiposas, inflamação do tecido adiposo, alteração dos perfis inflamatório e adipocina, redução do músculo esquelético massa, falta de atividade física e baixa aptidão cardiorrespiratória (Badoud et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Ruderman et al. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret e Peronnet 2007; De Lorenzo et al. 2007; Karelis et al. 2004; Kim et al. 2013; Lee 2009; Oliveros et al. 2014; Teixeira et al. 2015; Di Renzo et al. 2006; Conus et al. 2004; Indulekha et al. 2015; Luo et al. 2015 ; Fontana, Klein e Holloszy 2010). Todos esses fatores foram direta ou indiretamente associados à resistência à insulina (definida por uma variedade de métodos), que é de longe o correlato metabólico mais comum do fenótipo MONW em todas as etnias, faixas etárias e sexos (Conus, Rabasa-Lhoret, e Peronnet 2007; Oliveros et al. 2014; Karelis et al. 2004; Ruderman et al. 1998). De fato, a maior prevalência do fenótipo MONW em indianos (Indulekha et al. 2015; Gita et al. 2011) do que nos chineses (Luo et al. 2015) espelha resultados obtidos recentemente por nossa equipe, mostrando que entre homens magros de Cingapura (IMC <25 kg/m2 ou gordura corporal ≤20%), os descendentes de indianos têm sensibilidade à insulina significativamente menor, avaliada como a taxa de eliminação de glicose mediada por insulina durante um procedimento de clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico, em comparação com os descendentes de chineses (Khoo e outros 2014). Resultados semelhantes foram relatados por outros investigadores em grupos menores de indivíduos (Liew et al. 2003) ou ao usar índices mais simples de sensibilidade à insulina (Khoo et al. 2011; Tai et al. 2000). Portanto, um metabolismo de glicose resistente à insulina, amplamente definido por respostas subnormais a concentrações fisiológicas de insulina (Kahn 1978), é a marca registrada do fenótipo MONW.

Devido à falta de uma definição consistente, existe alguma variabilidade entre os estudos na caracterização fenotípica de indivíduos MONW (Teixeira et al. 2015). Isso é ainda mais complicado pelas diferenças pequenas, mas significativas, no IMC e, mais comumente, no percentual de gordura corporal entre grupos de indivíduos magros metabolicamente saudáveis ​​e não saudáveis, com indivíduos MONW sendo sempre um pouco "mais gordos" (mesmo que dentro da faixa "magra") ( Ruderman et al. 1998; Di Renzo et al. 2006; Badoud et al. 2015; Luo et al. 2015; Indulekha et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Conus et al. 2004; De Lorenzo et al. 2007) . Da mesma forma, o IMC e a gordura corporal são tipicamente maiores em indivíduos relativamente resistentes à insulina (p. indiano) do que em relativamente sensíveis à insulina (p. chineses) em estudos relatando diferenças étnicas na ação da insulina entre pessoas magras (Khoo et al. 2014; Khoo et al. 2011). Isso por si só poderia ser responsável pelas diferenças observadas na função metabólica. Existe uma variabilidade considerável (~2 vezes) entre os indivíduos no percentual de gordura corporal (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) e a taxa de eliminação de glicose mediada pela insulina (uma medida direta da sensibilidade à insulina de todo o corpo) (Bradley, Magkos e Klein 2012) para o mesmo valor de IMC dentro da faixa de peso normal (ou seja, IMC <25 kg/m2), de modo que pessoas com o mesmo IMC podem ter gordura corporal e sensibilidade à insulina muito diferentes, sem que isso esteja necessariamente associado à presença ou ausência de disfunção metabólica generalizada. Mesmo entre os asiáticos magros e metabolicamente saudáveis, a gordura corporal total é um correlato importante da eliminação de glicose mediada pela insulina (Rattarasarn et al. 2003). Portanto, é possível que algumas das diferenças relatadas entre indivíduos magros metabolicamente saudáveis ​​e não saudáveis ​​surjam da variabilidade normal e das diferenças na gordura corporal entre os grupos, em vez de ser uma característica inerente do fenótipo MONW. Em apoio a essa possibilidade, quando indivíduos magros metabolicamente saudáveis ​​e não saudáveis ​​(definidos como aqueles com tolerância à glicose normal e prejudicada, respectivamente) foram comparados retrospectivamente na gordura corporal total, não houve diferenças entre os fenótipos nas concentrações circulantes de marcadores metabólicos e inflamatórios (ou seja, lipoproteína de alta densidade (HDL)-colesterol, triglicerídeos, ácidos graxos livres, proteína C-reativa, adiponectina e leptina) (Fontana, Klein e Holloszy 2010). Não há estudos que recrutaram prospectivamente grupos de indivíduos magros metabolicamente saudáveis ​​e não saudáveis ​​com IMC e porcentagem de gordura corporal correspondentes. Uma compreensão mais profunda do fenótipo MONW, conforme proposto aqui, é importante para dissecar as anormalidades metabólicas inerentes ao fenótipo daquelas meramente associadas a diferenças na gordura corporal total. Isso permitirá a identificação adequada e o direcionamento terapêutico mais eficiente de indivíduos MONW, que correm maior risco de doença cardiometabólica.

Pouco se sabe sobre possíveis intervenções para melhorar a função metabólica em indivíduos MONW. Está bem estabelecido que a perda de peso induzida por dieta pode melhorar a composição corporal e muitas das anormalidades cardiometabólicas na maioria dos pacientes obesos (p. diminui a gordura corporal total, o tecido adiposo intra-abdominal e a deposição de gordura ectópica no fígado e nos músculos; aumenta a sensibilidade à insulina; melhora o perfil lipídico do sangue; e reduz a pressão arterial) (Dattilo e Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk et al. 2009; Muscelli et al. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi et al. 2001; Escalante-Pulido et al. 2003 ; Mazzali et al. 2006; Klein, Wadden e Sugerman 2002), de modo que uma perda de peso moderada de 10% se tornou a pedra angular do tratamento da obesidade (Jensen et al. 2014). No entanto, os indivíduos MONW são por definição magros, portanto, recomendar mesmo quantidades moderadas de perda de peso pode não ser um alvo terapêutico viável (Miller e Parsonage 1975). Portanto, é importante entender melhor os efeitos metabólicos de pequenas quantidades de perda de peso. Recentemente, o investigador principal conduziu um estudo controlado randomizado para avaliar os efeitos da perda de peso leve (5% do peso corporal inicial) na função cardiometabólica em indivíduos não asiáticos com obesidade e resistência à insulina e descobriu que mesmo essa pequena quantidade de perda de peso diminui deposição de gordura no fígado e na área intra-abdominal e aumenta a ação da insulina no músculo esquelético, fígado e tecido adiposo (Magkos et al. 2016). Esses resultados demonstram que uma leve perda de peso pode melhorar muitas anormalidades cardiometabólicas em indivíduos obesos metabolicamente insalubres, mas não se sabe se o mesmo vale para indivíduos magros metabolicamente insalubres. Um estudo pequeno, não randomizado, de braço único em 7 descendentes magros e resistentes à insulina de pais com diabetes tipo 2 relatou que uma perda de peso induzida por dieta modesta de aproximadamente 6% reduziu os lipídios intramiocelulares (ou seja, gordura dentro das fibras musculares esqueléticas) e aumentou a taxa de eliminação de glicose mediada por insulina (ambos em ~ 30% em comparação com os valores basais), mas não afetou significativamente o volume de tecido adiposo intra-abdominal ou o conteúdo de gordura hepática (Petersen et al. 2012). Portanto, não se sabe se a perda de peso leve induzida por dieta produz alterações semelhantes na composição corporal, distribuição de gordura e função metabólica em indivíduos magros versus obesos metabolicamente não saudáveis.