"Metabolisesti liikalihavien normaalipainoisten" fenotyyppi ja sen kääntäminen kalorirajoituksella

Vuoteen 2050 mennessä on arvioitu, että yli puolet Singaporen väestöstä on ylipainoisia tai lihavia, ja sen painoindeksi (BMI, joka lasketaan kilogrammoina jaettuna pituuden neliöllä metreinä) on yhtä suuri tai yli 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). Tämä on todennäköisesti ainakin osittain vastuussa liikalihavuuteen liittyvien samanaikaisten sairauksien, erityisesti tyypin 2 diabeteksen, lisääntymisestä (Phan ym. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). BMI:n ja tyypin 2 diabeteksen riskin välinen suhde Aasian ja Tyynenmeren alueen populaatioissa on lineaarinen BMI-arvojen laajalla alueella (~21 kg/m2 - ~34 kg/m2), joten jokaista 2 kg/m2 m2 BMI:n nousu (joka vastaa ~6 kg normaalipainoisella keskikokoisella henkilöllä), riski sairastua tyypin 2 diabetekseen nousee ~27 % (Ni Mhurchu ym. 2006). Singaporessa tyypin 2 diabeteksen esiintyvyyden odotetaan kaksinkertaistuvan 7,3 prosentista vuonna 1990 noin 15 prosenttiin vuonna 2050, mikä johtuu pääasiassa väestön lihotuksesta, ja taakka on suurempi intialaisille kuin kiinalaisille. syntyperä (Phan ym. 2014). Tämän odotetaan vähentävän tuottavuutta, kasvattavan terveydenhuoltokustannuksia ja lisäävän singaporelaisten kuolleisuutta (Phan ym. 2014; Ma et al. 2003).

Tyypin 2 diabeteksen esiintyvyys Singaporessa on samanlainen kuin Yhdysvalloissa, vaikka ylipainon ja liikalihavuuden (BMI ≥25 kg/m2) esiintyvyys Singaporessa on noin puolet Yhdysvalloissa (Yoon ym. 2006). Tämä havainto vahvistaa havaintoja monista tutkimuksista, jotka osoittavat, että metabolisen toimintahäiriön merkkiaineet (esim. hyperglykemia, hyperinsulinemia, insuliiniresistenssi, dyslipidemia ja verenpainetauti) ovat erittäin yleisiä singaporelaisten aikuisten keskuudessa jopa normaaleilla BMI-arvoilla, eli jopa ihmisillä, joita pidetään "normaalipainoisina" tai "laihoina" tavanomaisten mittareiden mukaan (Deurenberg-Yap et al. 1999; Deurenberg-Yap, Chew et ai. 2001). Ihmisten olemassaolo, joilla on normaali paino, mutta joilla on myös aineenvaihduntahäiriöitä ja siten suurempi riski sairastua kardiometabolisiin sairauksiin, tunnistettiin useita vuosikymmeniä sitten (Ruderman et al. 1998; Ruderman, Schneider ja Berchtold 1981). Tämän paradigman äärimmäisyydessä jopa Calorie Restriction Society -järjestön jäsenten keskuudessa, jotka ovat itse asettaneet kalorirajoituksia vuosia sen uskon perusteella, että tämä auttaa heitä varmistamaan pitkän ja terveen elämän, monet ihmiset (noin 40 %) ovat sairaita. heikentynyt glukoositoleranssi huolimatta erittäin alhaisesta BMI:stä ja kehon kokonaisrasvasta (Fontana, Klein ja Holloszy 2010). Näihin henkilöihin viitataan usein "metabolisesti liikalihavien normaalipainoisten" (MONW) tai "metabolisesti-epänormaalin laihojen" tai "metabolisesti epäterveellisten laihojen" kohteina. Tämän fenotyypin esiintyvyys vaihtelee 5 %:sta 45 %:iin riippuen BMI:stä ja sen määrittelyssä käytetyistä metabolisista kriteereistä sekä populaation ominaisuuksista (esim. ikä, sukupuoli ja etnisyys) (Conus, Rabasa-Lhoret ja Peronnet 2007; Teixeira et al. 2015). Samanlaista vaihtelua on havaittu kaikkialla Aasiassa (Lee ym. 2011; Luo ym. 2015; Yoo ym. 2014; Jung ym. 2015; Indulekha ym. 2015). Esimerkiksi kiinalaisilla ~8 % koko väestöstä tai ~13 % niistä, joita pidetään laihoina kehon rasvaprosentin perusteella (ts. ≤ 25 % miehillä ja ≤ 35 % naisilla), ovat aineenvaihdunnan epäterveitä, joilla määritellään kolme tai useampi metaboliselle oireyhtymälle tyypillinen aineenvaihduntahäiriö (Luo ym. 2015). Intialaisista sen sijaan 15-25 % väestöstä (tai 20-40 % BMI:n perusteella laihoiksi katsotuista eli alle 25 kg/m2) täyttää metabolisen oireyhtymän kriteerit (Indulekha et al. 2015; Geetha ym. 2011). Aasialaisten MONW-fenotyyppi liittyy kolminkertaiseen kaulavaltimon ateroskleroosin riskiin (ts. sydän- ja verisuonisairaudet) (Yoo et al. 2014) ja 4,5-8,5-kertaiset suurempi riski sairastua tyypin 2 diabetekseen (Luo ym. 2015). Itse asiassa MONW-potilailla on lisääntynyt kardiometabolisten sairauksien riski (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) ja suurempi kokonaiskuolleisuus (Choi et al. 2013) paitsi metabolisesti terveisiin laihoihin koehenkilöihin verrattuna, vaan myös muihin verrattuna. metabolisesti terveille lihaville henkilöille. Tämä korostaa aineenvaihdunnan toimintahäiriön merkitystä ylipainosta ja kokonaisrasvaisuudesta riippumatta.

Mekanismit, jotka ovat vastuussa aineenvaihdunnan poikkeavuuksien kehittymisestä laihoilla ihmisillä, eivät ole täysin selviä. MONW-fenotyyppi voi ilmetä varhaisessa elämässä, esim. lapsuudessa (Guerrero-Romero et al. 2013), mikä vahvistaa geneettisen alttiuden olemassaolon aineenvaihduntahäiriöille alhaisten BMI-arvojen edessä (Yaghootkar et al. 2014). Aiemmat tutkimukset ovat tunnistaneet useita MONW-fenotyyppiin liittyviä tekijöitä, mukaan lukien lisääntynyt intraabdominaalinen (viskeraalinen) rasvakudos, lisääntynyt maksan ja lihasten rasvapitoisuus, lisääntynyt rasvasolujen koko, rasvakudoksen tulehdus, muuttuneet tulehdus- ja adipokiiniprofiilit, vähentynyt luustolihas massa, fyysisen aktiivisuuden puute ja alhainen sydän-hengityskunto (Badoud ym. 2015; Dvorak ym. 1999; Ruderman ym. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret ja Peronnet 2007; De Lorenzo ym. 2007; Karelis ym. 2004, Kim ym. 2013, Lee 2009, Oliveros ym. 2014, Teixeira ym. 2015, Di Renzo ym. 2006, Conus ym. 2004, Indulekha ym. 2015, Luo5 ym. 20 Fontana, Klein ja Holloszy 2010). Kaikki nämä tekijät on liitetty suoraan tai epäsuorasti insuliiniresistenssiin (määritelty useilla menetelmillä), joka on ylivoimaisesti yleisin MONW-fenotyypin metabolinen korrelaatti kaikissa etnisissä ryhmissä, ikäryhmissä ja sukupuolissa (Conus, Rabasa-Lhoret, ja Peronnet 2007; Oliveros ym. 2014; Karelis ym. 2004; Ruderman ym. 1998). Itse asiassa MONW-fenotyypin suurempi esiintyvyys intialaisilla (Indulekha ym. 2015; Geetha ym. 2011) kuin kiinalaisilla (Luo et al. 2015) heijastelee tiimimme äskettäin saamia tuloksia, jotka osoittavat, että singaporelaisten laihojen miesten keskuudessa. (BMI <25 kg/m2 tai kehon rasva ≤20 %), intialaista syntyperää olevilla ihmisillä on merkittävästi alhaisempi insuliiniherkkyys, mitattuna insuliinivälitteisenä glukoosin häviämisnopeudena hyperinsulinemis-euglykeemisen puristustoimenpiteen aikana, verrattuna kiinalaisiin (Khoo) et al. 2014). Muut tutkijat ovat raportoineet samankaltaisista tuloksista pienemmissä koehenkilöryhmissä (Liew ym. 2003) tai käytettäessä yksinkertaisempia insuliiniherkkyysindeksejä (Khoo ym. 2011; Tai et al. 2000). Siksi MONW-fenotyypin tunnusmerkki on insuliiniresistentti glukoosiaineenvaihdunta, jonka laajasti määrittelevät subnormaalit vasteet fysiologisiin insuliinipitoisuuksiin (Kahn 1978).

Johdonmukaisen määritelmän puutteesta johtuen tutkimusten välillä on jonkin verran vaihtelua MONW-koehenkilöiden fenotyyppisessä karakterisoinnissa (Teixeira et al. 2015). Tätä vaikeuttavat entisestään pienet, mutta merkittävät erot BMI:ssä ja yleisemmin kehon rasvaprosentissa aineenvaihdunnallisesti terveiden ja epäterveellisten laihojen koehenkilöiden välillä, kun MONW-potilaat ovat aina jonkin verran "lihavampia" (vaikkakin "laihan" alueen sisällä) ( Ruderman ym. 1998; Di Renzo ym. 2006; Badoud ym. 2015; Luo ym. 2015; Indulekha ym. 2015; Dvorak ym. 1999; Conus ym. 2004; De Lorenzo ym. 2007) . Samoin BMI ja kehon rasva ovat tyypillisesti suurempia suhteellisen insuliiniresistenteillä (esim. intialainen) kuin suhteellisen insuliiniherkissä (esim. kiinalaiset) henkilöt tutkimuksissa, jotka raportoivat etnisistä eroista insuliinin vaikutuksessa laihojen ihmisten keskuudessa (Khoo et al. 2014; Khoo et al. 2011). Tämä voi sinänsä olla vastuussa aineenvaihduntatoiminnassa havaituista eroista. Yksilöiden välillä on huomattavaa (noin 2-kertaista) vaihtelua kehon rasvaprosentissa (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) ja insuliinivälitteisessä glukoosin hävitysnopeudessa (suora koko kehon insuliiniherkkyyden mitta). (Bradley, Magkos ja Klein 2012) samalle BMI-arvolle normaalipainon alueella (ts. BMI <25 kg/m2), joten ihmisillä, joilla on sama BMI, voi olla hyvin erilainen kehon rasva- ja insuliiniherkkyys ilman, että tämä välttämättä liittyy yleistyneen aineenvaihduntahäiriön olemassaoloon tai puuttumiseen. Jopa laihoilla ja aineenvaihdunnaltaan terveillä aasialaisilla kehon kokonaisrasva on tärkeä korrelaatti insuliinivälitteisestä glukoosin hävittämisestä (Rattarasarn et al. 2003). Näin ollen on mahdollista, että jotkin raportoiduista eroista metabolisesti terveiden ja epäterveiden laihojen koehenkilöiden välillä johtuvat normaalista vaihtelusta ja kehon rasvan eroista ryhmien välillä, sen sijaan että ne olisivat MONW-fenotyypin luontainen ominaisuus. Tämän mahdollisuuden tueksi, kun metabolisesti terveet ja epäterveet laihat koehenkilöt (jotka määriteltiin vastaavasti normaalisti ja heikentyneeksi glukoositoleranssiksi) laskettiin takautuvasti yhteen kehon kokonaisrasvan perusteella, fenotyyppien välillä ei ollut eroja verenkierrossa olevien metabolisten ja tulehdusmerkkiaineiden pitoisuuksissa (ts. HDL-kolesteroli, triglyseridit, vapaat rasvahapot, C-reaktiivinen proteiini, adiponektiini ja leptiini) (Fontana, Klein ja Holloszy 2010). Ei ole olemassa tutkimuksia, jotka olisivat rekrytoineet ryhmiä metabolisesti terveitä ja epäterveellisiä laihoja yksilöitä, joiden painoindeksi ja kehon rasvaprosentti vastaavat. Tässä ehdotetun MONW-fenotyypin syvemmä ymmärtäminen on tärkeää fenotyypille ominaisten aineenvaihdunnan poikkeavuuksien erottamiseksi niistä, jotka liittyvät pelkästään kehon kokonaisrasvan eroihin. Tämä mahdollistaa MONW-henkilöiden asianmukaisen tunnistamisen ja tehokkaamman terapeuttisen kohdistamisen, koska heillä on suurempi riski saada kardiometabolinen sairaus.

Vain vähän tiedetään mahdollisista interventioista aineenvaihdunnan toiminnan parantamiseksi MONW-potilailla. On tunnettua, että ruokavalion aiheuttama laihtuminen voi parantaa kehon koostumusta ja monia kardiometabolisia poikkeavuuksia useimmilla lihavilla potilailla (esim. vähentää kehon kokonaisrasvaa, vatsansisäistä rasvakudosta ja kohdunulkoisen rasvan kertymistä maksassa ja lihaksessa; lisää insuliiniherkkyyttä; parantaa veren lipidiprofiilia; ja alentaa verenpainetta) (Dattilo ja Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk ym. 2009; Muscelli ym. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi ym. 2001; Escalante-Pulido et al. Mazzali ym. 2006, Klein, Wadden ja Sugerman 2002), joten kohtalaisesta 10 %:n painonpudotuksesta on tullut liikalihavuuden hoidon kulmakivi (Jensen ym. 2014). MONW-ihmiset ovat kuitenkin määritelmänsä mukaisesti laihoja, joten edes kohtalaisen painonpudotuksen suositteleminen ei ehkä ole toteuttamiskelpoinen terapeuttinen tavoite (Miller ja Parsonage 1975). Siksi on tärkeää ymmärtää paremmin pienemmän painonpudotuksen metaboliset vaikutukset. Äskettäin päätutkija suoritti satunnaistetun kontrolloidun kokeen arvioidakseen lievän painonpudotuksen (5 % alkuperäisestä painosta) vaikutuksia kardiometaboliseen toimintaan ei-aasialaisilla koehenkilöillä, joilla on liikalihavuus ja insuliiniresistenssi, ja havaitsi, että jopa tämä pieni painonpudotus laskee rasvan kertymistä maksaan ja vatsansisäiselle alueelle ja lisää insuliinin toimintaa luurankolihaksissa, maksassa ja rasvakudoksessa (Magkos ym. 2016). Nämä tulokset osoittavat, että lievä painonpudotus voi parantaa monia kardiometabolisia poikkeavuuksia metabolisesti epäterveillä lihavilla henkilöillä, mutta ei tiedetä, päteekö sama metabolisesti epäterveellisiin laihoihin henkilöihin. Pieni, ei-satunnaistettu, yhden käden tutkimus seitsemällä laihalla, insuliiniresistentillä tyypin 2 diabetesta sairastavien vanhempien jälkeläisellä raportoi, että vaatimaton ~6 % ruokavalion aiheuttama painonpudotus alensi myosellulaarisia lipidejä (ts. luustolihaskuitujen sisältämä rasva) ja insuliinivälitteisen glukoosin poistumisaste nousi (molemmat ~30 % verrattuna lähtöarvoihin), mutta se ei vaikuttanut merkittävästi vatsansisäisen rasvakudoksen tilavuuteen tai maksan rasvapitoisuuteen (Petersen et al. 2012). Näin ollen ei tiedetä, aiheuttaako lievä ruokavalion aiheuttama painonpudotus samanlaisia ​​muutoksia kehon koostumuksessa, rasvan jakautumisessa ja aineenvaihdunnassa laihoilla ja lihavilla, metabolisesti epäterveillä henkilöillä.