Fenotyp "metabolicky obézní normální hmotnosti" a jeho zvrácení omezením kalorií

Odhaduje se, že do roku 2050 bude více než polovina singapurské populace trpět nadváhou nebo obezitou, definovanou jako index tělesné hmotnosti (BMI, vypočítaný jako hmotnost v kilogramech dělená druhou mocninou výšky v metrech) rovný nebo větší než 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). To je pravděpodobně odpovědné, alespoň částečně, za souběžný nárůst komorbidních stavů souvisejících s obezitou, zejména diabetu 2. typu (Phan et al. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). Vztah mezi BMI a rizikem diabetu 2. typu u populací z asijsko-pacifické oblasti je lineární v širokém rozmezí hodnot BMI (od ~21 kg/m2 do ~34 kg/m2), takže na každé 2 kg/m2 m2 zvýšení BMI (což odpovídá ~6 kg pro osobu s normální hmotností průměrné postavy), riziko rozvoje diabetu 2. typu se zvyšuje o ~27 % (Ni Mhurchu et al. 2006). Očekává se, že v Singapuru se prevalence diabetu 2. typu zdvojnásobí ze 7,3 % v roce 1990 na ~15 % v roce 2050, převážně v důsledku tloustnutí populace, přičemž zátěž je větší pro osoby indického původu než pro Číňany. sestup (Phan et al. 2014). Očekává se, že to sníží produktivitu, zvýší náklady na zdravotní péči a zvýší úmrtnost mezi Singapurčany (Phan et al. 2014; Ma et al. 2003).

Prevalence diabetu 2. typu v Singapuru je podobná jako ve Spojených státech, i když prevalence nadváhy a obezity (BMI ≥25 kg/m2) v Singapuru je přibližně poloviční než v USA (Yoon et al. 2006). Toto pozorování potvrzuje zjištění z mnoha studií, které ukazují, že markery metabolické dysfunkce (např. hyperglykémie, hyperinzulinémie, inzulinová rezistence, dyslipidémie a hypertenze) jsou vysoce rozšířené mezi singapurskými dospělými i při normálních hodnotách BMI, tedy i mezi lidmi, kteří jsou konvenčními měřeními považováni za „normální“ nebo „štíhlé“ (Deurenberg-Yap et al. 1999, Deurenberg-Yap, Chew a kol., 2001). Existence lidí, kteří mají normální tělesnou hmotnost, ale mají také metabolickou dysfunkci, a tedy vyšší riziko rozvoje kardiometabolického onemocnění, byla rozpoznána již před několika desetiletími (Ruderman et al. 1998; Ruderman, Schneider a Berchtold 1981). Na extrému tohoto paradigmatu, dokonce i mezi členy Společnosti pro omezení kalorií, kteří po léta podstupují vlastní omezení kalorií na základě přesvědčení, že jim to pomůže zajistit dlouhý a zdravý život, existuje mnoho jedinců (~40 %) s narušená glukózová tolerance, navzdory velmi nízkému BMI a celkovému tělesnému tuku (Fontana, Klein a Holloszy 2010). Tito jedinci jsou často označováni jako „metabolicky obézní s normální hmotností“ (MONW) nebo „metabolicky abnormální štíhlí“ nebo „metabolicky nezdravě štíhlí“. Prevalence tohoto fenotypu se pohybuje od 5 % do 45 % v závislosti na BMI a metabolických kritériích použitých pro jeho definici a také na charakteristikách populace (tj. věk, pohlaví a etnický původ) (Conus, Rabasa-Lhoret a Peronnet 2007; Teixeira et al. 2015). Podobná variabilita byla pozorována v celé Asii (Lee et al. 2011; Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014; Jung et al. 2015; Indulekha et al. 2015). Například mezi Číňany je ~8 % populace jako celku nebo ~13 % těch, kteří jsou považováni za štíhlé na základě procenta tělesného tuku (tj. ≤ 25 % pro muže a ≤ 35 % pro ženy), jsou metabolicky nezdravé, definované jako mající tři nebo více metabolických abnormalit charakteristických pro metabolický syndrom (Luo et al. 2015). Naproti tomu mezi Indy 15–25 % populace (nebo 20–40 % těch, kteří jsou považováni za štíhlé na základě BMI, tj. <25 kg/m2) splňuje kritéria pro metabolický syndrom (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011). Fenotyp MONW u Asiatů je spojen s 3krát vyšším rizikem aterosklerózy karotid (tj. kardiovaskulární onemocnění) (Yoo et al. 2014) a 4,5–8,5krát větší riziko rozvoje diabetu 2. typu (Luo et al. 2015). Ve skutečnosti mají subjekty MONW zvýšené riziko kardiometabolického onemocnění (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) a vyšší mortalitu ze všech příčin (Choi et al. 2013) nejen ve srovnání s metabolicky zdravými štíhlými subjekty, ale také ve srovnání metabolicky zdravým obézním subjektům. To podtrhuje důležitost metabolické dysfunkce nezávislé na nadměrné tělesné hmotnosti a celkové adipozitě.

Mechanismy odpovědné za rozvoj metabolických abnormalit u štíhlých lidí nejsou zcela jasné. Fenotyp MONW se může projevit brzy v životě, např. v dětství (Guerrero-Romero et al. 2013), což potvrzuje existenci genetické predispozice k metabolické dysfunkci při nízkých hodnotách BMI (Yaghootkar et al. 2014). Předchozí studie identifikovaly řadu faktorů spojených s fenotypem MONW, včetně zvýšené intraabdominální (viscerální) tukové tkáně, zvýšeného obsahu tuku v játrech a svalech, zvětšení velikosti tukových buněk, zánětu tukové tkáně, změněných zánětlivých a adipokinových profilů, snížení kosterního svalstva hmotnost, nedostatek fyzické aktivity a nízká kardiorespirační zdatnost (Badoud a kol. 2015; Dvořák a kol. 1999; Ruderman a kol. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret a Peronnet 2007; De Lorenzo a kol. 2007; Karelis a kol. 2004; Kim a kol. 2013; Lee 2009; Oliveros a kol. 2014; Teixeira a kol. 2015; Di Renzo a kol. 2006; Conus a kol. 2004; Indulekha a kol. 2015; Luo a kol. Fontana, Klein a Holloszy 2010). Všechny tyto faktory byly přímo či nepřímo spojeny s inzulinovou rezistencí (definovanou řadou metod), která je zdaleka nejběžnějším metabolickým korelátem fenotypu MONW napříč všemi etniky, věkovými skupinami a pohlavími (Conus, Rabasa-Lhoret, a Peronnet 2007; Oliveros a kol. 2014; Karelis a kol. 2004; Ruderman a kol. 1998). Ve skutečnosti větší prevalence fenotypu MONW u Indů (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011) než u Číňanů (Luo et al. 2015) odráží výsledky získané nedávno naším týmem, což ukazuje, že mezi štíhlými singapurskými muži (BMI <25 kg/m2 nebo tělesný tuk ≤20 %), osoby indického původu mají výrazně nižší citlivost na inzulín, hodnocenou jako inzulinem zprostředkovaná míra likvidace glukózy během hyperinzulinemicko-euglykemické svorkové procedury, ve srovnání s lidmi čínského původu (Khoo a kol., 2014). Podobné výsledky zaznamenali jiní výzkumníci u menších skupin subjektů (Liew et al. 2003) nebo při použití jednodušších indexů citlivosti na inzulín (Khoo et al. 2011; Tai et al. 2000). Proto je charakteristickým znakem fenotypu MONW metabolismus glukózy rezistentní na inzulín, široce definovaný subnormálními reakcemi na fyziologické koncentrace inzulínu (Kahn 1978).

Vzhledem k nedostatku konzistentní definice existuje mezi studiemi určitá variabilita ve fenotypové charakterizaci subjektů MONW (Teixeira et al. 2015). To je dále komplikováno malými, ale významnými rozdíly v BMI a častěji v procentech tělesného tuku mezi skupinami metabolicky zdravých a nezdravých štíhlých subjektů, přičemž subjekty MONW jsou vždy poněkud „tučnější“ (i když v rámci „štíhlého“ rozmezí) ( Ruderman a kol. 1998; Di Renzo a kol. 2006; Badoud a kol. 2015; Luo a kol. 2015; Indulekha a kol. 2015; Dvorak a kol. 1999; Conus a kol. 2004; De Lorenzo a kol.. 2007) . Podobně BMI a tělesný tuk jsou obvykle vyšší u relativně inzulínově rezistentních (např. indické) než u relativně citlivých na inzulín (např. Číňané) ve studiích uvádějících etnické rozdíly v působení inzulínu mezi štíhlými lidmi (Khoo et al. 2014; Khoo et al. 2011). To samo o sobě může být zodpovědné za rozdíly pozorované v metabolických funkcích. Mezi jednotlivci existuje značná (~2násobný rozsah) variabilita v procentech tělesného tuku (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) a rychlosti likvidace glukózy zprostředkované inzulínem (přímá míra celotělové citlivosti na inzulín) (Bradley, Magkos a Klein 2012) pro stejnou hodnotu BMI v rozmezí normální hmotnosti (tj. BMI <25 kg/m2), takže lidé se stejným BMI mohou mít velmi rozdílnou citlivost na tělesný tuk a inzulín, aniž by to nutně bylo spojeno s přítomností nebo nepřítomností generalizované metabolické dysfunkce. Dokonce i mezi štíhlými a metabolicky zdravými Asiaty je celkový tělesný tuk hlavním korelátem likvidace glukózy zprostředkované inzulínem (Rattarasarn et al. 2003). Je tedy možné, že některé z uváděných rozdílů mezi metabolicky zdravými a nezdravými štíhlými jedinci vyplývají spíše z normální variability a rozdílů v tělesném tuku mezi skupinami, než aby byly vlastní charakteristikou fenotypu MONW. Na podporu této možnosti, když byly metabolicky zdravé a nezdravé štíhlé subjekty (definované jako osoby s normální a zhoršenou glukózovou tolerancí) retrospektivně porovnány na celkovém tělesném tuku, nebyly mezi fenotypy žádné rozdíly v cirkulujících koncentracích metabolických a zánětlivých markerů (tj. lipoprotein s vysokou hustotou (HDL)-cholesterol, triglyceridy, volné mastné kyseliny, C-reaktivní protein, adiponektin a leptin) (Fontana, Klein a Holloszy 2010). Neexistují žádné studie, které by prospektivně rekrutovaly skupiny metabolicky zdravých a nezdravých štíhlých jedinců odpovídajících BMI a procentu tělesného tuku. Hlubší pochopení fenotypu MONW, jak je zde navrženo, je důležité pro oddělení metabolických abnormalit, které jsou fenotypu vlastní, od těch, které jsou pouze spojeny s rozdíly v celkovém tělesném tuku. To umožní správnou identifikaci a účinnější terapeutické zacílení jedinců MONW, kteří jsou vystaveni většímu riziku kardiometabolického onemocnění.

O možných intervencích pro zlepšení metabolických funkcí u subjektů MONW je známo jen málo. Je dobře známo, že hubnutí způsobené dietou může zlepšit složení těla a mnoho kardiometabolických abnormalit u většiny obézních pacientů (např. snižuje celkový tělesný tuk, intraabdominální tukovou tkáň a ektopické ukládání tuku v játrech a svalech; zvyšuje citlivost na inzulín; zlepšuje profil krevních lipidů; a snižuje krevní tlak) (Dattilo a Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk a kol. 2009; Muscelli a kol. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi a kol. 2001; Escalante a kol. 0001 Mazzali et al. 2006; Klein, Wadden a Sugerman 2002), takže základním kamenem léčby obezity se stal mírný 10% úbytek hmotnosti (Jensen et al. 2014). Nicméně jedinci MONW jsou z definice štíhlí, takže doporučování i mírného snížení hmotnosti nemusí být proveditelným terapeutickým cílem (Miller a Parsonage 1975). Je proto důležité lépe porozumět metabolickým účinkům menšího úbytku hmotnosti. Nedávno hlavní výzkumník provedl randomizovanou kontrolovanou studii k vyhodnocení účinků mírného úbytku hmotnosti (5 % původní tělesné hmotnosti) na kardiometabolickou funkci u neasijských subjektů s obezitou a inzulínovou rezistencí a zjistil, že i toto malé množství úbytku hmotnosti se snižuje ukládání tuku v játrech a intraabdominální oblasti a zvyšuje působení inzulínu v kosterním svalstvu, játrech a tukové tkáni (Magkos et al. 2016). Tyto výsledky ukazují, že mírný úbytek hmotnosti může zlepšit mnoho kardiometabolických abnormalit u metabolicky nezdravých obézních subjektů, ale není známo, zda totéž platí pro metabolicky nezdravé štíhlé subjekty. Malá, nerandomizovaná, jednoramenná studie u 7 hubených, inzulín-rezistentních potomků rodičů s diabetem 2. typu uvádí, že mírný ~6% úbytek hmotnosti vyvolaný dietou snižuje intra-myocelulární lipidy (tj. tuku ve vláknech kosterního svalstva) a zvýšenou rychlostí odbourávání glukózy zprostředkovanou inzulínem (obojí o ~30 % ve srovnání s výchozími hodnotami), ale významně neovlivnily objem intraabdominální tukové tkáně ani obsah tuku v játrech (Petersen et al. 2012). Není tedy známo, zda mírný úbytek hmotnosti vyvolaný dietou vyvolává podobné změny ve složení těla, distribuci tuku a metabolické funkci u štíhlých versus obézních metabolicky nezdravých subjektů.