Fenotyp „metabolicznie otyłych o normalnej wadze” i jego odwrócenie przez ograniczenie kalorii

Szacuje się, że do roku 2050 ponad połowa populacji Singapuru będzie miała nadwagę lub otyłość, definiowaną jako wskaźnik masy ciała (BMI, obliczony jako stosunek wagi w kilogramach do kwadratu wzrostu w metrach) równy lub większa niż 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). Jest to prawdopodobnie odpowiedzialne, przynajmniej częściowo, za współistniejący wzrost chorób współistniejących związanych z otyłością, zwłaszcza cukrzycy typu 2 (Phan i wsp. 2014; Ni Mhurchu i wsp. 2006). Zależność między BMI a ryzykiem cukrzycy typu 2 w populacjach regionu Azji i Pacyfiku jest liniowa w szerokim zakresie wartości BMI (od ~21 kg/m2 do ~34 kg/m2), tak że na każde 2 kg/m2 m2 wzrostu BMI (co odpowiada ~6 kg dla osoby o prawidłowej masie ciała i średnim wzroście), ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 wzrasta o ~27% (Ni Mhurchu et al. 2006). Oczekuje się, że w Singapurze częstość występowania cukrzycy typu 2 podwoi się z 7,3% w 1990 r. do ~15% w 2050 r., głównie w wyniku tuczu populacji, przy czym obciążenie będzie większe dla osób pochodzenia indyjskiego niż chińskiego zejście (Phan i in. 2014). Oczekuje się, że zmniejszy to produktywność, zawyży koszty opieki zdrowotnej i zwiększy śmiertelność wśród Singapurczyków (Phan i in. 2014; Ma i in. 2003).

Częstość występowania cukrzycy typu 2 w Singapurze jest podobna jak w Stanach Zjednoczonych, chociaż częstość występowania nadwagi i otyłości (BMI ≥25 kg/m2) w Singapurze jest w przybliżeniu o połowę mniejsza niż w USA (Yoon i in. 2006). Ta obserwacja potwierdza wyniki wielu badań wykazujących, że markery dysfunkcji metabolicznych (np. hiperglikemia, hiperinsulinemia, insulinooporność, dyslipidemia i nadciśnienie) są bardzo rozpowszechnione wśród dorosłych Singapurczyków nawet przy prawidłowych wartościach BMI, tj. 1999; Deurenberg-Yap, Chew i wsp. 2001). Istnienie osób z prawidłową masą ciała, ale jednocześnie z zaburzeniami metabolicznymi, a co za tym idzie większym ryzykiem rozwoju chorób kardiometabolicznych, zostało zauważone kilkadziesiąt lat temu (Ruderman i wsp. 1998; Ruderman, Schneider i Berchtold 1981). W skrajnym przypadku tego paradygmatu, nawet wśród członków Towarzystwa Ograniczenia Kalorii, którzy przez lata poddają się narzuconej przez siebie ograniczeniu kalorii w oparciu o przekonanie, że pomoże im to zapewnić sobie długie i zdrowe życie, jest wiele osób (~40%) z upośledzoną tolerancję glukozy, pomimo bardzo niskiego BMI i całkowitej tkanki tłuszczowej (Fontana, Klein i Holloszy 2010). Osoby te są często określane jako osoby „metabolicznie otyłe o normalnej wadze” (MONW) lub „metabolicznie nieprawidłowo szczupłe” lub „metabolicznie niezdrowe szczupłe”. Częstość występowania tego fenotypu waha się od 5% do 45% w zależności od BMI i kryteriów metabolicznych zastosowanych do jego określenia, a także charakterystyki populacji (tj. wiek, płeć i pochodzenie etniczne) (Conus, Rabasa-Lhoret i Peronnet 2007; Teixeira i in. 2015). Podobną zmienność zaobserwowano w całej Azji (Lee i in. 2011; Luo i in. 2015; Yoo i in. 2014; Jung i in. 2015; Indulekha i in. 2015). Na przykład wśród Chińczyków ~8% całej populacji lub ~13% osób uważanych za szczupłych na podstawie procentowej zawartości tkanki tłuszczowej (tj. ≤25% dla mężczyzn i ≤35% dla kobiet), są metabolicznie niezdrowe, definiowane jako posiadające trzy lub więcej nieprawidłowości metabolicznych charakterystycznych dla zespołu metabolicznego (Luo et al. 2015). Z kolei wśród Hindusów 15-25% populacji (lub 20-40% osób uważanych za szczupłe na podstawie BMI, czyli <25 kg/m2) spełnia kryteria zespołu metabolicznego (Indulekha i wsp. 2015; Geetha i wsp. 2011). Fenotyp MONW u Azjatów wiąże się z 3-krotnie większym ryzykiem miażdżycy tętnic szyjnych (tj. choroby układu krążenia) (Yoo et al. 2014) i 4,5-8,5-krotnie większe ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 (Luo et al. 2015). W rzeczywistości osoby z MONW mają zwiększone ryzyko chorób kardiometabolicznych (Luo i wsp. 2015; Yoo i wsp. 2014) oraz większą śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (Choi i wsp. 2013) nie tylko w porównaniu z osobami szczupłymi pod względem metabolicznym, ale także w porównaniu metabolicznie zdrowym osobom otyłym. Podkreśla to znaczenie dysfunkcji metabolicznych niezależnych od nadwagi i całkowitej tkanki tłuszczowej.

Mechanizmy odpowiedzialne za rozwój zaburzeń metabolicznych u osób szczupłych nie są do końca jasne. Fenotyp MONW może objawiać się we wczesnym okresie życia, m.in. w dzieciństwie (Guerrero-Romero i in. 2013), co potwierdza istnienie genetycznych predyspozycji do dysfunkcji metabolicznych w obliczu niskich wartości BMI (Yaghootkar i in. 2014). We wcześniejszych badaniach zidentyfikowano szereg czynników związanych z fenotypem MONW, w tym zwiększoną wewnątrzbrzuszną (trzewną) tkankę tłuszczową, zwiększoną zawartość tłuszczu w wątrobie i mięśniach, zwiększoną wielkość komórek tłuszczowych, zapalenie tkanki tłuszczowej, zmienione profile zapalne i adipokinowe, zmniejszone mięśnie szkieletowe masy ciała, braku aktywności fizycznej i niskiej wydolności krążeniowo-oddechowej (Badoud i in. 2015; Dvorak i in. 1999; Ruderman i in. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret i Peronnet 2007; De Lorenzo i in. 2007; Karelis i wsp. 2004; Kim i wsp. 2013; Lee 2009; Oliveros i wsp. 2014; Teixeira i wsp. 2015; Di Renzo i wsp. 2006; Conus i wsp. 2004; Indulekha i wsp. 2015; Luo i wsp. 2015 ; Fontana, Klein i Holloszy 2010). Wszystkie te czynniki były bezpośrednio lub pośrednio związane z insulinoopornością (zdefiniowaną różnymi metodami), która jest zdecydowanie najczęstszym korelatem metabolicznym fenotypu MONW we wszystkich grupach etnicznych, grupach wiekowych i płciach (Conus, Rabasa-Lhoret, i Peronnet 2007; Oliveros i wsp. 2014; Karelis i wsp. 2004; Ruderman i wsp. 1998). W rzeczywistości większa częstość występowania fenotypu MONW u Indian (Indulekha i in. 2015; Geetha i in. 2011) niż u Chińczyków (Luo i in. 2015) odzwierciedla wyniki uzyskane niedawno przez nasz zespół, pokazujące, że wśród szczupłych singapurskich mężczyzn (BMI <25 kg/m2 lub tkanka tłuszczowa ≤20%), osoby pochodzenia indyjskiego mają znacznie niższą wrażliwość na insulinę, ocenianą jako szybkość usuwania glukozy za pośrednictwem insuliny podczas procedury klamry hiperinsulinemiczno-euglikemicznej, w porównaniu z osobami pochodzenia chińskiego (Khoo i wsp. 2014). Podobne wyniki uzyskali inni badacze na mniejszych grupach badanych (Liew i wsp. 2003) lub stosując prostsze wskaźniki wrażliwości na insulinę (Khoo i wsp. 2011; Tai i wsp. 2000). Dlatego insulinooporny metabolizm glukozy, szeroko definiowany przez subnormalne reakcje na fizjologiczne stężenia insuliny (Kahn 1978), jest cechą charakterystyczną fenotypu MONW.

Ze względu na brak spójnej definicji istnieje pewna zmienność między badaniami w charakterystyce fenotypowej osób z MONW (Teixeira i in. 2015). Sytuację dodatkowo komplikują niewielkie, ale znaczące różnice w BMI i, częściej, procentowej zawartości tkanki tłuszczowej między grupami metabolicznie zdrowych i niezdrowych szczupłych osób, przy czym osoby MONW są zawsze nieco „grubsze” (nawet jeśli mieszczą się w zakresie „chudym”) ( Ruderman i wsp. 1998; Di Renzo i wsp. 2006; Badoud i wsp. 2015; Luo i wsp. 2015; Indulekha i wsp. 2015; Dvorak i wsp. 1999; Conus i wsp. 2004; De Lorenzo i wsp. 2007) . Podobnie BMI i tkanka tłuszczowa są zazwyczaj większe u osób ze stosunkowo insulinoopornością (np. indyjskie) niż u stosunkowo wrażliwych na insulinę (np. Chińczycy) w badaniach opisujących różnice etniczne w działaniu insuliny wśród osób szczupłych (Khoo i in. 2014; Khoo i in. 2011). To samo w sobie może być odpowiedzialne za różnice obserwowane w funkcji metabolicznej. Istnieje znaczna (~2-krotna zakres) zmienność między poszczególnymi osobami pod względem procentowej zawartości tkanki tłuszczowej (Gallagher i wsp. 2000; Gallagher i wsp. 1996) oraz szybkości usuwania glukozy za pośrednictwem insuliny (bezpośredni pomiar wrażliwości całego organizmu na insulinę). (Bradley, Magkos i Klein 2012) dla tej samej wartości BMI w zakresie normalnej masy ciała (tj. BMI <25 kg/m2), tak że osoby o tym samym BMI mogą mieć bardzo różną wrażliwość na tkankę tłuszczową i insulinę, co niekoniecznie musi być związane z obecnością lub brakiem uogólnionej dysfunkcji metabolicznej. Nawet wśród szczupłych i zdrowych pod względem metabolicznym Azjatów, całkowita ilość tkanki tłuszczowej jest głównym korelatem pośredniczonego przez insulinę usuwania glukozy (Rattarasarn i in. 2003). Jest zatem możliwe, że niektóre ze zgłoszonych różnic między metabolicznie zdrowymi i niezdrowymi osobami szczupłymi wynikają z normalnej zmienności i różnic w zawartości tkanki tłuszczowej między grupami, a nie z nieodłącznej cechy fenotypu MONW. Na poparcie tej możliwości, gdy metabolicznie zdrowi i niezdrowi szczupli pacjenci (zdefiniowani odpowiednio jako ci z normalną i upośledzoną tolerancją glukozy) zostali retrospektywnie dopasowani pod względem całkowitej tkanki tłuszczowej, nie było różnic między fenotypami w krążących stężeniach markerów metabolicznych i zapalnych (tj. lipoproteiny o dużej gęstości (HDL)-cholesterol, trójglicerydy, wolne kwasy tłuszczowe, białko C-reaktywne, adiponektyna i leptyna) (Fontana, Klein i Holloszy 2010). Nie ma badań, w których prospektywnie rekrutowano grupy metabolicznie zdrowych i niezdrowych szczupłych osób, które były dopasowane pod względem BMI i procentowej zawartości tkanki tłuszczowej. Głębsze zrozumienie fenotypu MONW, zgodnie z propozycją tutaj, jest ważne, aby przeanalizować nieprawidłowości metaboliczne, które są nieodłącznie związane z fenotypem, od tych związanych jedynie z różnicami w całkowitej zawartości tkanki tłuszczowej. Pozwoli to na właściwą identyfikację i skuteczniejsze ukierunkowanie terapeutyczne osób z MONW, które są bardziej narażone na choroby kardiometaboliczne.

Niewiele wiadomo na temat możliwych interwencji poprawiających funkcje metaboliczne u pacjentów z MONW. Dobrze wiadomo, że utrata masy ciała spowodowana dietą może poprawić skład ciała i wiele nieprawidłowości kardiometabolicznych u większości otyłych pacjentów (np. zmniejsza całkowitą tkankę tłuszczową, tkankę tłuszczową w jamie brzusznej i ektopowe odkładanie się tłuszczu w wątrobie i mięśniach; zwiększa wrażliwość na insulinę; poprawia profil lipidowy krwi; i obniża ciśnienie krwi) (Dattilo i Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk i wsp. 2009; Muscelli i wsp. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi i wsp. 2001; Escalante-Pulido i wsp. 2003 ; Mazzali i wsp. 2006; Klein, Wadden i Sugerman 2002), tak że umiarkowana 10% utrata masy ciała stała się podstawą leczenia otyłości (Jensen i wsp. 2014). Jednak osoby z MONW są z definicji szczupłe, więc zalecanie nawet umiarkowanej utraty wagi może nie być wykonalnym celem terapeutycznym (Miller i Parsonage 1975). Dlatego ważne jest, aby lepiej zrozumieć skutki metaboliczne mniejszych ilości utraty wagi. Niedawno główny badacz przeprowadził randomizowane badanie kontrolne w celu oceny wpływu łagodnej utraty masy ciała (5% początkowej masy ciała) na funkcje kardiometaboliczne u osób pochodzenia nieazjatyckiego z otyłością i insulinoopornością i stwierdził, że nawet tak niewielka utrata masy ciała zmniejsza odkładanie się tłuszczu w wątrobie i okolicy brzusznej oraz zwiększa działanie insuliny w mięśniach szkieletowych, wątrobie i tkance tłuszczowej (Magkos et al. 2016). Wyniki te pokazują, że łagodna utrata masy ciała może poprawić wiele nieprawidłowości kardiometabolicznych u metabolicznie niezdrowych osób otyłych, ale nie wiadomo, czy to samo odnosi się do metabolicznie niezdrowych osób szczupłych. Małe, nierandomizowane, jednoramienne badanie z udziałem 7 szczupłych, odpornych na insulinę potomstwa rodziców z cukrzycą typu 2 wykazało, że niewielka, ~6% utrata masy ciała spowodowana dietą, zmniejszyła poziom lipidów wewnątrzkomórkowych (tj. tłuszczu we włóknach mięśni szkieletowych) i zwiększone tempo usuwania glukozy za pośrednictwem insuliny (w obu przypadkach o ~30% w porównaniu z wartościami wyjściowymi), ale nie wpłynęło znacząco na objętość tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej ani zawartość tłuszczu w wątrobie (Petersen i wsp. 2012). Nie wiadomo zatem, czy łagodna utrata masy ciała wywołana dietą powoduje podobne zmiany w składzie ciała, dystrybucji tłuszczu i funkcjach metabolicznych u szczupłych i otyłych osób z niezdrowym metabolizmem.