Den "metabolsk overvektige normalvektige" fenotypen og dens reversering ved kalorirestriksjon

Innen år 2050 anslås det at mer enn halvparten av Singapore-befolkningen vil være overvektig eller overvektig, definert som å ha en kroppsmasseindeks (BMI, beregnet som vekten i kilogram delt på kvadratet av høyde i meter) lik eller større enn 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). Dette er sannsynligvis ansvarlig, i det minste delvis, for den samtidige økningen i fedme-relaterte komorbide tilstander, spesielt type 2 diabetes (Phan et al. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). Forholdet mellom BMI og risikoen for type 2-diabetes i populasjoner fra Asia-Stillehavsregionen er lineær innenfor et bredt spekter av BMI-verdier (fra ~21 kg/m2 til ~34 kg/m2), slik at for hver 2 kg/m2. m2 økning i BMI (som tilsvarer ~6 kg for en normalvektig person av gjennomsnittlig statur), øker risikoen for å utvikle type 2 diabetes med ~27 % (Ni Mhurchu et al. 2006). I Singapore forventes prevalensen av type 2-diabetes å doble seg fra 7,3 % i 1990 til ~15 % i 2050, hovedsakelig som et resultat av oppfedning av befolkningen, og byrden er større for de av indisk avstamning enn for kinesere avstamning (Phan et al. 2014). Dette forventes å redusere produktiviteten, øke helsekostnadene og øke dødeligheten blant singaporeanere (Phan et al. 2014; Ma et al. 2003).

Prevalensen av type 2 diabetes i Singapore er lik den i USA, selv om prevalensen av overvekt og fedme (BMI ≥25 kg/m2) i Singapore er omtrent halvparten av den i USA (Yoon et al. 2006). Denne observasjonen bekrefter funn fra mange studier som viser at markører for metabolsk dysfunksjon (f. hyperglykemi, hyperinsulinemi, insulinresistens, dyslipidemi og hypertensjon) er svært utbredt blant voksne i Singapore selv ved normale BMI-verdier, det vil si til og med blant personer som anses som "normalvektige" eller "slanke" ved konvensjonelle mål (Deurenberg-Yap et al. 1999; Deurenberg-Yap, Chew, et al. 2001). Eksistensen av mennesker som har normal kroppsvekt, men som også har metabolsk dysfunksjon, og derfor større risiko for å utvikle kardiometabolsk sykdom, ble anerkjent for flere tiår siden (Ruderman et al. 1998; Ruderman, Schneider og Berchtold 1981). På det ytterste av dette paradigmet, selv blant medlemmer av Calorie Restriction Society som gjennomgår selvpålagt kalorirestriksjon i årevis basert på troen på at dette vil hjelpe dem å sikre et langt og sunt liv, er det mange individer (~40 %) med nedsatt glukosetoleranse, til tross for svært lav BMI og totalt kroppsfett (Fontana, Klein og Holloszy 2010). Disse personene blir ofte referert til som "metabolisk-overvektige normalvektige" (MONW) eller "metabolisk-unormale magre" eller "metabolisk-usunne magre" emner. Forekomsten av denne fenotypen varierer fra 5 % til 45 % avhengig av BMI og de metabolske kriteriene som brukes for dens definisjon, samt egenskapene til populasjonen (dvs. alder, kjønn og etnisitet) (Conus, Rabasa-Lhoret og Peronnet 2007; Teixeira et al. 2015). Lignende variasjon er observert over Asia (Lee et al. 2011; Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014; Jung et al. 2015; Indulekha et al. 2015). For eksempel, blant kineserne, ~8 % av befolkningen som helhet, eller ~13 % av de som anses som magre på grunn av kroppsfettprosent (dvs. ≤25 % for menn og ≤35 % for kvinner), er metabolsk usunne, definert som å ha tre eller flere metabolske abnormiteter som er karakteristiske for det metabolske syndromet (Luo et al. 2015). Blant indianere, derimot, tilfredsstiller 15-25 % av befolkningen (eller 20-40 % av de som anses som magre i kraft av BMI, dvs. <25 kg/m2) kriteriene for metabolsk syndrom (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011). MONW-fenotypen hos asiater er assosiert med 3 ganger større risiko for carotis aterosklerose (dvs. kardiovaskulær sykdom) (Yoo et al. 2014) og 4,5-8,5 ganger større risiko for å utvikle diabetes type 2 (Luo et al. 2015). Faktisk har MONW-personer økt risiko for kardiometabolsk sykdom (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) og større dødelighet av alle årsaker (Choi et al. 2013) ikke bare sammenlignet med metabolsk-friske magre forsøkspersoner, men også sammenlignet til metabolsk sunne overvektige personer. Dette understreker viktigheten av metabolsk dysfunksjon uavhengig av overflødig kroppsvekt og total fett.

Mekanismene som er ansvarlige for utviklingen av metabolske abnormiteter hos magre mennesker er ikke helt klare. MONW-fenotypen kan manifestere seg tidlig i livet, f.eks. under barndommen (Guerrero-Romero et al. 2013), noe som bekrefter eksistensen av genetisk disposisjon for metabolsk dysfunksjon i møte med lave BMI-verdier (Yaghootkar et al. 2014). Tidligere studier har identifisert en rekke faktorer assosiert med MONW-fenotypen, inkludert økt intraabdominalt (visceralt) fettvev, økt lever- og muskelfettinnhold, økt fettcellestørrelse, fettvevsbetennelse, endrede inflammatoriske profiler og adipokinprofiler, redusert skjelettmuskulatur. masse, mangel på fysisk aktivitet og lav kardio-respiratorisk kondisjon (Badoud et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Ruderman et al. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret og Peronnet 2007; De Lorenzo et al. 2007; Karelis et al. 2004; Kim et al. 2013; Lee 2009; Oliveros et al. 2014; Teixeira et al. 2015; Di Renzo et al. 2006; Conus et al. 2004; Indulekha et al. 2015; Luo et al. 2015 ; Fontana, Klein og Holloszy 2010). Alle disse faktorene har vært direkte eller indirekte assosiert med insulinresistens (definert ved en rekke metoder), som er den desidert vanligste metabolske korrelasjonen av MONW-fenotypen på tvers av alle etnisiteter, aldersgrupper og kjønn (Conus, Rabasa-Lhoret, og Peronnet 2007; Oliveros et al. 2014; Karelis et al. 2004; Ruderman et al. 1998). Faktisk gjenspeiler den større utbredelsen av MONW-fenotypen hos indianere (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011) enn hos kineserne (Luo et al. 2015) resultater oppnådd nylig av teamet vårt, som viser at blant magre Singaporeanske menn (BMI <25 kg/m2 eller kroppsfett ≤20 %), de av indisk avstamning har betydelig lavere insulinfølsomhet, evaluert som insulinmediert glukoseavhendingshastighet under en hyperinsulinemisk-euglykemisk klemprosedyre, sammenlignet med de av kinesisk avstamning (Khoo et al. 2014). Lignende resultater er rapportert av andre etterforskere i mindre grupper av forsøkspersoner (Liew et al. 2003) eller ved bruk av enklere indekser for insulinfølsomhet (Khoo et al. 2011; Tai et al. 2000). Derfor er en insulinresistent glukosemetabolisme, bredt definert av subnormale responser på fysiologiske insulinkonsentrasjoner (Kahn 1978), kjennetegnet for MONW-fenotypen.

På grunn av mangelen på en konsistent definisjon, er det en viss variasjon mellom studier i fenotypisk karakterisering av MONW-fag (Teixeira et al. 2015). Dette kompliseres ytterligere av de små, men signifikante forskjellene i BMI og, mer vanlig, prosent kroppsfett mellom grupper av metabolsk sunne og usunne magre forsøkspersoner, med MONW-emner som alltid er noe "fettere" (selv om de er innenfor det "magre" området) ( Ruderman et al. 1998; Di Renzo et al. 2006; Badoud et al. 2015; Luo et al. 2015; Indulekha et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Conus et al. 2004; De Lorenzo et al. 2007) . På samme måte er BMI og kroppsfett vanligvis høyere i relativt insulinresistente (f.eks. indisk) enn hos relativt insulinfølsomme (f.eks. kinesiske) individer i studier som rapporterer om etniske forskjeller i insulinvirkning blant magre mennesker (Khoo et al. 2014; Khoo et al. 2011). Dette i seg selv kan være ansvarlig for forskjellene observert i metabolsk funksjon. Det er betydelig (~2 ganger rekkevidde) variasjon mellom individer i prosent kroppsfett (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) og insulin-mediert glukoseavhendingshastighet (et direkte mål på insulinfølsomhet i hele kroppen) (Bradley, Magkos og Klein 2012) for samme BMI-verdi innenfor normalvektområdet (dvs. BMI <25 kg/m2), slik at personer med samme BMI kan ha svært ulik kroppsfett- og insulinfølsomhet uten at dette nødvendigvis er assosiert med tilstedeværelse eller fravær av generalisert metabolsk dysfunksjon. Selv blant magre og metabolsk sunne asiater er totalt kroppsfett en viktig sammenheng mellom insulinmediert glukoseavhending (Rattarasarn et al. 2003). Det er dermed mulig at noen av de rapporterte forskjellene mellom metabolsk sunne og usunne magre forsøkspersoner skyldes normal variasjon og forskjellene i kroppsfett mellom grupper, snarere enn å være en iboende karakteristikk av MONW-fenotypen. Til støtte for denne muligheten, når metabolsk sunne og usunne magre forsøkspersoner (definert som de som har henholdsvis normal og nedsatt glukosetoleranse) ble matchet retrospektivt på totalt kroppsfett, var det ingen forskjeller mellom fenotyper i sirkulerende konsentrasjoner av metabolske og inflammatoriske markører (dvs. high-density lipoprotein (HDL)-kolesterol, triglyserider, frie fettsyrer, C-reaktivt protein, adiponectin og leptin) (Fontana, Klein og Holloszy 2010). Det er ingen studier som prospektivt rekrutterte grupper av metabolsk sunne og usunne magre individer matchet på BMI og prosent kroppsfett. En dypere forståelse av MONW-fenotypen, som foreslått her, er viktig for å dissekere de metabolske abnormitetene som er iboende til fenotypen fra de som bare er assosiert med forskjeller i totalt kroppsfett. Dette vil muliggjøre riktig identifikasjon og mer effektiv terapeutisk målretting av MONW-individer, som har større risiko for kardiometabolsk sykdom.

Lite er kjent om mulige intervensjoner for å forbedre metabolsk funksjon hos MONW-personer. Det er godt etablert at diett-indusert vekttap kan forbedre kroppssammensetningen og mange av de kardiometabolske abnormitetene hos de fleste overvektige pasienter (f. reduserer totalt kroppsfett, intraabdominalt fettvev og ektopisk fettavsetning i lever og muskler; øker insulinfølsomheten; forbedrer blodlipidprofilen; og reduserer blodtrykket) (Dattilo og Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk et al. 2009; Muscelli et al. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi et al. 2001; Escalante-Pulido3 et al. 2003 et al. ; Mazzali et al. 2006; Klein, Wadden og Sugerman 2002), slik at et moderat vekttap på 10 % har blitt hjørnesteinen i fedmebehandling (Jensen et al. 2014). Imidlertid er MONW-individer per definisjon magre, så å anbefale selv moderate mengder vekttap er kanskje ikke et gjennomførbart terapeutisk mål (Miller og Parsonage 1975). Det er derfor viktig å bedre forstå de metabolske effektene av mindre mengder vekttap. Nylig gjennomførte hovedetterforskeren en randomisert kontrollert studie for å evaluere effekten av mildt vekttap (5 % av den opprinnelige kroppsvekten) på kardiometabolsk funksjon hos ikke-asiatiske personer med fedme og insulinresistens, og fant at selv denne lille mengden vekttap reduseres. fettavleiring i leveren og det intraabdominale området, og øker insulinvirkningen i skjelettmuskulatur, lever og fettvev (Magkos et al. 2016). Disse resultatene viser at mildt vekttap kan forbedre mange kardiometabolske abnormiteter hos metabolsk usunne overvektige personer, men om det samme gjelder for metabolsk usunne magre personer er ikke kjent. En liten, ikke-randomisert, enarmsstudie i 7 magre, insulinresistente avkom av foreldre med type 2-diabetes rapporterte at beskjedne ~6 % diettindusert vekttap reduserte intramyocellulært lipid (dvs. fett i skjelettmuskelfibre) innhold og økt insulinmediert glukose-disponeringsrate (begge med ~30 % sammenlignet med baseline-verdier), men påvirket ikke signifikant intraabdominalt fettvevsvolum eller leverfettinnhold (Petersen et al. 2012). Det er derfor ikke kjent om mildt diett-indusert vekttap gir lignende endringer i kroppssammensetning, fettfordeling og metabolsk funksjon hos magre versus overvektige metabolsk usunne personer.