Het fenotype "metabool zwaarlijvig normaal gewicht" en de omkering ervan door caloriebeperking

Tegen het jaar 2050 zal naar schatting meer dan de helft van de Singaporese bevolking overgewicht of obesitas hebben, gedefinieerd als een body mass index (BMI, berekend als het gewicht in kilogram gedeeld door het kwadraat van de lengte in meters) gelijk aan of groter dan 25 kg/m2 (Phan et al. 2014). Dit is waarschijnlijk, althans gedeeltelijk, verantwoordelijk voor de gelijktijdige toename van aan obesitas gerelateerde comorbide aandoeningen, met name diabetes type 2 (Phan et al. 2014; Ni Mhurchu et al. 2006). De relatie tussen BMI en het risico op diabetes type 2 in de regio Azië-Pacific is lineair binnen een breed bereik van BMI-waarden (van ~21 kg/m2 tot ~34 kg/m2), zodat voor elke 2 kg/m2 m2 toename van de BMI (wat overeenkomt met ~6 kg voor een persoon met een normaal gewicht van gemiddelde lengte), stijgt het risico op het ontwikkelen van diabetes type 2 met ~27% (Ni Mhurchu et al. 2006). In Singapore wordt verwacht dat de prevalentie van diabetes type 2 zal verdubbelen van 7,3% in 1990 tot ~15% in 2050, voornamelijk als gevolg van het vetmesten van de bevolking, waarbij de last groter zal zijn voor mensen van Indiase afkomst dan die van Chinese afkomst (Phan et al. 2014). Dit zal naar verwachting de productiviteit verlagen, de zorgkosten opdrijven en de mortaliteit onder Singaporezen verhogen (Phan et al. 2014; Ma et al. 2003).

De prevalentie van diabetes type 2 in Singapore is vergelijkbaar met die in de Verenigde Staten, ook al is de prevalentie van overgewicht en obesitas (BMI ≥25 kg/m2) in Singapore ongeveer de helft van die in de VS (Yoon et al. 2006). Deze observatie bevestigt bevindingen uit vele onderzoeken die aantonen dat markers van metabole disfunctie (bijv. hyperglycemie, hyperinsulinemie, insulineresistentie, dyslipidemie en hypertensie) komen veel voor bij Singaporese volwassenen, zelfs bij normale BMI-waarden, d.w.z. zelfs bij mensen die volgens conventionele metingen als "normaal gewicht" of "mager" worden beschouwd (Deurenberg-Yap et al. 1999; Deurenberg-Yap, Chew, et al. 2001). Het bestaan ​​van mensen met een normaal lichaamsgewicht, maar ook met metabole disfunctie, en daardoor een groter risico op het ontwikkelen van cardiometabole ziekten, werd enkele decennia geleden erkend (Ruderman et al. 1998; Ruderman, Schneider en Berchtold 1981). Aan de uiterste kant van dit paradigma, zelfs onder leden van de Calorie Restriction Society die jarenlang zelfopgelegde caloriebeperking ondergaan op basis van de overtuiging dat dit hen zal helpen een lang en gezond leven te verzekeren, zijn er veel individuen (~ 40%) met verminderde glucosetolerantie, ondanks zeer lage BMI en totaal lichaamsvet (Fontana, Klein en Holloszy 2010). Deze personen worden vaak "metabool zwaarlijvig normaal gewicht" (MONW) of "metabolisch-abnormaal mager" of "metabolisch-ongezond mager" genoemd. De prevalentie van dit fenotype varieert van 5% tot 45%, afhankelijk van de BMI en de metabole criteria die voor de definitie ervan worden gebruikt, evenals de kenmerken van de populatie (d.w.z. leeftijd, geslacht en etniciteit) (Conus, Rabasa-Lhoret en Peronnet 2007; Teixeira et al. 2015). Soortgelijke variabiliteit is waargenomen in heel Azië (Lee et al. 2011; Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014; Jung et al. 2015; Indulekha et al. 2015). Bijvoorbeeld, onder de Chinezen, ~8% van de bevolking als geheel, of ~13% van degenen die als mager worden beschouwd op grond van lichaamsvetpercentage (d.w.z. ≤25 % voor mannen en ≤35 % voor vrouwen), zijn metabolisch ongezond, gedefinieerd als drie of meer metabole afwijkingen die kenmerkend zijn voor het metabool syndroom (Luo et al. 2015). Bij Indiërs daarentegen voldoet 15-25% van de bevolking (of 20-40% van degenen die op basis van BMI als slank worden beschouwd, d.w.z. <25 kg/m2) aan de criteria voor het metabool syndroom (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011). Het MONW-fenotype bij Aziaten wordt in verband gebracht met een driemaal groter risico op atherosclerose van de halsslagader (d.w.z. hart- en vaatziekten) (Yoo et al. 2014) en 4,5-8,5-voudig groter risico op het ontwikkelen van diabetes type 2 (Luo et al. 2015). In feite hebben MONW-proefpersonen een verhoogd risico op cardiometabolische ziekte (Luo et al. 2015; Yoo et al. 2014) en een hogere mortaliteit door alle oorzaken (Choi et al. 2013), niet alleen vergeleken met metabolisch gezonde magere proefpersonen, maar ook vergeleken aan metabolisch gezonde zwaarlijvige proefpersonen. Dit onderstreept het belang van metabole disfunctie onafhankelijk van overgewicht en totale adipositas.

De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van metabole afwijkingen bij magere mensen zijn niet helemaal duidelijk. Het MONW-fenotype kan zich vroeg in het leven manifesteren, b.v. tijdens de kindertijd (Guerrero-Romero et al. 2013), wat het bestaan ​​van genetische aanleg voor metabole disfunctie bij lage BMI-waarden bevestigt (Yaghootkar et al. 2014). Eerdere studies hebben een aantal factoren geïdentificeerd die verband houden met het MONW-fenotype, waaronder toegenomen intra-abdominaal (visceraal) vetweefsel, verhoogd lever- en spiervetgehalte, toegenomen vetcelgrootte, ontsteking van vetweefsel, veranderde ontstekings- en adipokineprofielen, verminderde skeletspier massa, gebrek aan fysieke activiteit en lage cardio-respiratoire conditie (Badoud et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Ruderman et al. 1998; Conus, Rabasa-Lhoret en Peronnet 2007; De Lorenzo et al. 2007; Karelis et al. 2004; Kim et al. 2013; Lee 2009; Oliveros et al. 2014; Teixeira et al. 2015; Di Renzo et al. 2006; Conus et al. 2004; Indulekha et al. 2015; Luo et al. 2015 ; Fontana, Klein en Holloszy 2010). Al deze factoren zijn direct of indirect in verband gebracht met insulineresistentie (gedefinieerd door verschillende methoden), wat verreweg de meest voorkomende metabole correlaat is van het MONW-fenotype bij alle etniciteiten, leeftijdsgroepen en geslachten (Conus, Rabasa-Lhoret, en Peronnet 2007; Oliveros et al. 2014; Karelis et al. 2004; Ruderman et al. 1998). Sterker nog, de grotere prevalentie van het MONW-fenotype bij Indiërs (Indulekha et al. 2015; Geetha et al. 2011) dan bij de Chinezen (Luo et al. 2015) weerspiegelt de resultaten die ons team onlangs heeft verkregen, wat aantoont dat onder magere Singaporese mannen (BMI < 25 kg/m2 of lichaamsvet ≤ 20 %) hebben personen van Indiase afkomst een significant lagere insulinegevoeligheid, geëvalueerd als de door insuline gemedieerde glucoseverwijderingssnelheid tijdens een hyperinsulinemische-euglycemische klemprocedure, in vergelijking met personen van Chinese afkomst (Khoo e.a. 2014). Vergelijkbare resultaten zijn gerapporteerd door andere onderzoekers in kleinere groepen proefpersonen (Liew et al. 2003) of bij gebruik van eenvoudigere indices van insulinegevoeligheid (Khoo et al. 2011; Tai et al. 2000). Daarom is een insulineresistent glucosemetabolisme, grofweg gedefinieerd door subnormale reacties op fysiologische insulineconcentraties (Kahn 1978), het kenmerk van het MONW-fenotype.

Vanwege het ontbreken van een consistente definitie, is er enige variabiliteit tussen studies in de fenotypische karakterisering van MONW-proefpersonen (Teixeira et al. 2015). Dit wordt verder bemoeilijkt door de kleine maar significante verschillen in BMI en, meer in het algemeen, percentage lichaamsvet tussen groepen van metabolisch gezonde en ongezonde magere proefpersonen, waarbij MONW-proefpersonen altijd wat "dikker" zijn (hoewel binnen het "magere" bereik) ( Ruderman et al. 1998; Di Renzo et al. 2006; Badoud et al. 2015; Luo et al. 2015; Indulekha et al. 2015; Dvorak et al. 1999; Conus et al. 2004; De Lorenzo et al. 2007) . Evenzo zijn BMI en lichaamsvet doorgaans hoger in relatief insulineresistente (bijv. Indiaas) dan bij relatief insulinegevoelige (bijv. Chinezen) in studies die rapporteerden over etnische verschillen in insulinewerking bij magere mensen (Khoo et al. 2014; Khoo et al. 2011). Dit zou op zichzelf verantwoordelijk kunnen zijn voor de waargenomen verschillen in metabole functie. Er is een aanzienlijke (~ 2-voudig bereik) variabiliteit tussen individuen in het percentage lichaamsvet (Gallagher et al. 2000; Gallagher et al. 1996) en de door insuline gemedieerde glucoseverwijderingssnelheid (een directe maatstaf voor de insulinegevoeligheid van het hele lichaam) (Bradley, Magkos en Klein 2012) voor dezelfde BMI-waarde binnen het normale gewichtsbereik (d.w.z. BMI <25 kg/m2), zodat mensen met dezelfde BMI zeer verschillende lichaamsvet- en insulinegevoeligheid kunnen hebben zonder dat dit noodzakelijkerwijs gepaard gaat met de aan- of afwezigheid van een gegeneraliseerde metabole disfunctie. Zelfs onder magere en metabolisch gezonde Aziaten is het totale lichaamsvet een belangrijke correlaat van insuline-gemedieerde glucoseverwijdering (Rattarasarn et al. 2003). Het is dus mogelijk dat sommige van de gerapporteerde verschillen tussen metabolisch gezonde en ongezonde magere proefpersonen voortkomen uit normale variabiliteit en de verschillen in lichaamsvet tussen groepen, in plaats van een inherent kenmerk te zijn van het MONW-fenotype. Ter ondersteuning van deze mogelijkheid, toen metabolisch gezonde en ongezonde magere proefpersonen (gedefinieerd als respectievelijk normale en verminderde glucosetolerantie) retrospectief werden gematcht op totaal lichaamsvet, waren er geen verschillen tussen fenotypes in circulerende concentraties van metabolische en inflammatoire markers (d.w.z. high-density lipoprotein (HDL)-cholesterol, triglyceriden, vrije vetzuren, C-reactief proteïne, adiponectine en leptine) (Fontana, Klein en Holloszy 2010). Er zijn geen studies die prospectief gerekruteerde groepen van metabolisch gezonde en ongezonde magere individuen overeenkwamen op BMI en percentage lichaamsvet. Een beter begrip van het MONW-fenotype, zoals hier voorgesteld, is belangrijk om de metabolische afwijkingen die inherent zijn aan het fenotype te ontleden van die welke alleen verband houden met verschillen in totaal lichaamsvet. Dit zal een juiste identificatie en een efficiëntere therapeutische targeting van MONW-individuen mogelijk maken, die een groter risico lopen op cardiometabolische aandoeningen.

Er is weinig bekend over mogelijke interventies voor het verbeteren van de metabolische functie bij MONW-proefpersonen. Het is algemeen bekend dat door voeding geïnduceerd gewichtsverlies de lichaamssamenstelling en veel van de cardiometabole afwijkingen bij de meeste zwaarlijvige patiënten (bijv. vermindert het totale lichaamsvet, intra-abdominaal vetweefsel en ectopische vetafzetting in lever en spieren; verhoogt de insulinegevoeligheid; verbetert het bloedlipidenprofiel; en verlaagt de bloeddruk) (Dattilo en Kris-Etherton 1992; de Leiva 1998; Goldstein 1992; Kirk et al. 2009; Muscelli et al. 1997; Pi-Sunyer 1993; Pasanisi et al. 2001; Escalante-Pulido et al. 2003 ; Mazzali et al. 2006; Klein, Wadden en Sugerman 2002), zodat een matig gewichtsverlies van 10 % de hoeksteen is geworden van de behandeling van obesitas (Jensen et al. 2014). MONW-individuen zijn echter per definitie mager, dus het aanbevelen van zelfs matige hoeveelheden gewichtsverlies is misschien geen haalbaar therapeutisch doel (Miller en Parsonage 1975). Het is daarom belangrijk om de metabolische effecten van kleinere hoeveelheden gewichtsverlies beter te begrijpen. Onlangs heeft de hoofdonderzoeker een gerandomiseerde gecontroleerde studie uitgevoerd om de effecten van licht gewichtsverlies (5% van het aanvankelijke lichaamsgewicht) op de cardiometabolische functie te evalueren bij niet-Aziatische proefpersonen met obesitas en insulineresistentie en vond dat zelfs deze kleine hoeveelheid gewichtsverlies afneemt vetafzetting in de lever en het intra-abdominale gebied, en verhoogt de werking van insuline in skeletspieren, lever en vetweefsel (Magkos et al. 2016). Deze resultaten tonen aan dat licht gewichtsverlies veel cardiometabole afwijkingen kan verbeteren bij metabool-ongezonde zwaarlijvige proefpersonen, maar of hetzelfde geldt voor metabool-ongezonde magere proefpersonen is niet bekend. Een kleine, niet-gerandomiseerde, eenarmige studie bij 7 magere, insulineresistente nakomelingen van ouders met diabetes type 2 rapporteerde dat een bescheiden ~6% door voeding veroorzaakt gewichtsverlies de intramyocellulaire lipiden (d.w.z. vet in skeletspiervezels) en verhoogde insuline-gemedieerde glucoseverwijderingssnelheid (beide met ~30% in vergelijking met uitgangswaarden), maar had geen significante invloed op het intra-abdominale vetweefselvolume of levervetgehalte (Petersen et al. 2012). Het is dus niet bekend of mild door voeding veroorzaakt gewichtsverlies vergelijkbare veranderingen in lichaamssamenstelling, vetverdeling en metabole functie veroorzaakt bij magere versus zwaarlijvige metabolisch ongezonde proefpersonen.