基因工程 PBMC 和 PBSC 在清髓性调节方案治疗晚期癌症患者后表达 NY-ESO-1 TCR (NYESO SCT)
NY-ESO-1 TCR 工程化外周血单核细胞 (PBMC) 和外周血干细胞 (PBSC) 在晚期恶性肿瘤患者中经过清髓性调节方案并给予白细胞介素 2 后的过继转移
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 确定自体外周血单核细胞 (PBMC) 和 CD34+ 外周血干细胞 (PBSC) 联合给药的安全性.
次要目标：
I. 确定将 TCR 转导的自体 PBMC 和 CD34+ PBSC 的组合递送给患者的可行性。
二。 确定连续外周血样本中 NY-ESO-1 TCR 转导的 PBMC 和 TCR 转导的 PBSC 后代的持久性。
三、客观缓解率 (ORR)。
探索目标：
I. 探索使用 PET 示踪剂 9-4-[18F]fluoro-3-(hydroxymethyl)butylguanine ([18F]FHBG) 基于正电子发射断层扫描 (PET) 的成像，目的是确定是否过继转移NY-ESO-1 TCR 将 PBSC 转导至骨髓，分化为 T 细胞并在次级淋巴器官和肿瘤沉积物中扩增。
大纲：
G-CSF 和普乐沙用于动员白细胞去除术：在细胞输注前 6 个月至 3 周，患者接受 G-CSF 和普乐沙用于 CD34+ 外周血干细胞动员。 患者在动员第 1-8 天接受皮下 (SC) G-CSF，在动员第 4-7 天接受普乐沙福 SC，在动员期间，患者将接受动员白细胞分离术以获得 PBSC。 患者还在输注细胞前-5天进行非流动性白细胞去除术以获得PBMC。
化疗调理方案：患者在第 -4 至 -2 天接受静脉注射白消安 (IV)，并在第 -3 至 -2 天接受氟达拉滨静脉注射超过 30 分钟。
患者在第 0 天接受 LV-NYESO TCR/sr39TK PBSC IV，大约 24 小时后，患者在第 1 天接受 RV-NYESO TCR PBMC IV。 从第 2 天开始，患者接受阿地白介素（白介素 2 (IL) 或 IL-2）皮下注射，每天两次 (BID)，最多 7 天。 患者在第 0、1、3、5、7、14、30、60、90 和 120 天接受血液采集以进行安全和免疫监测。 患者接受 PET 示踪剂 18F-FHBG IV，1 小时后，在第 25 天和第 120 天接受 PET/计算机断层扫描 (CT)。
完成研究治疗后，患者每 2-3 个月接受一次随访，持续 2 年，每 6 个月一次，持续 5 年，每年一次，持续 15 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
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California
-
Los Angeles、California、美国、90095
- UCLA / Jonsson Comprehensive Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- IV 期或局部晚期不可切除的癌症，没有已证明具有生存优势的替代疗法可用
- 利用市售的 NY-ESO-1 抗体通过免疫组织化学 (IHC) 检测 NY-ESO-1 阳性恶性肿瘤
- HLA-A*0201 (HLA-A2.1) 分子亚型阳性
- 年龄大于或等于16岁；如果16-17岁的患者入组试验，则只有在3名≥18岁的患者接受治疗且治疗被证明是安全的情况下才会入组
至少一个可测量的病变定义为：
- 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 满足可测量疾病的标准
- 皮肤病变被选为未完全活检的目标病变，可以通过彩色摄影用尺子准确测量和记录，以记录目标病变的大小
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 0 或 1
在入组前 30-60 天内使用器官功能的标准 1 期标准确定具有足够的骨髓和主要器官功能以进行 PBSC 移植，定义为：
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9 个细胞/L
- 血小板 >= 100 x 10^9/L
- 血红蛋白 >= 9 克/分升
- 天冬氨酸和丙氨酸转氨酶（AST、ALT）=< 2.5 x ULN（正常上限）（=< 5 x ULN，如果存在肝转移）
- 总胆红素 =< 2 x ULN（患有吉尔伯特综合征的患者除外）
- 肌酐 < 2 mg/dl（或肾小球滤过率 > 60）
- 必须愿意并能够接受至少三个白细胞分离术程序
- 必须愿意并能够接受三项研究 PET 扫描
- 必须愿意并能够提供书面知情同意书
排除标准：
- 无法从合并的 G-CSF 动员白细胞分离产品中纯化 >= 2.5 x 10^6 CD34 富集细胞/kg 患者体重
- 以前已知对本研究中使用的任何药物过敏；已知对白消安或氟达拉滨敏感
- 在本方案中开始预处理化疗前 28 天内接受过全身性癌症治疗，包括免疫治疗
- 根据既往病史或入组前最后 2 周内接受过全身性类固醇，可能需要全身性皮质类固醇或并发免疫抑制药物（允许吸入或局部使用标准剂量的类固醇）
- 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性或其他先天性或获得性免疫缺陷状态，这会增加化疗引起的淋巴细胞耗竭期间机会性感染和其他并发症的风险；如果以前不知道的传染病检测呈阳性，患者将被转诊给他们的主治医生和/或传染病专家
- 乙型或丙型肝炎血清阳性并有持续性肝损伤的证据，这会增加化疗调节方案和支持治疗引起肝毒性的可能性；如果以前不知道的传染病检测呈阳性，患者将被转诊给他们的主治医生和/或传染病专家
- 痴呆症或显着改变的精神状态将禁止理解或提供知情同意和遵守本协议的要求
- 已知的临床活动性脑转移；通过手术或放疗成功治疗脑转移的既往证据不会被排除在参与之外，只要在研究登记时认为它们处于控制之下并且没有潜在脑转移的神经学体征
- 怀孕或哺乳；女性患者必须手术绝育或绝经两年，或者必须同意在治疗期间和之后的 6 个月内使用有效的避孕措施；所有具有生殖潜力的女性患者必须在开始预处理化疗后 14 天内进行阴性妊娠试验（血清/尿液）；有效避孕的定义将基于研究调查者的判断
由于 IL-2 在细胞输注后给药：
- 如果患者有临床显着心电图 (ECG) 异常病史、心脏缺血症状以及心脏负荷试验（负荷铊、负荷多门采集 [MUGA]、多巴酚丁胺超声心动图或其他负荷试验）有缺血证据，则将被排除在外
- 同样，基线左心室射血分数 (LVEF) < 45% 的患者将被排除在外。
- 心电图结果为任何传导延迟（PR 间期 > 200 毫秒，校正 QT [QTC] > 480 毫秒）、窦性心动过缓（静息心率 < 50 次/分钟）、窦性心动过速（心率 >120 次/分钟）的患者将在开始试验之前由心脏病专家进行评估；患有任何心律失常的患者，包括心房颤动/心房扑动、过度异位（定义为每分钟 > 20 次室性早搏 [PVC]）、室性心动过速或 3 度心脏传导阻滞将被排除在研究之外，除非得到心脏病专家的许可
- 肺功能测试异常的患者（用力呼气容积 1 [FEV1]/用力肺活量 [FVC] < 预测正常的 70% 将被排除
- 筛选时基于 PET/CT 扫描的骨髓受累
- 基于症状的活动性或近期单纯疱疹病毒 (HSV) 感染或巨细胞病毒 (CMV) 拭子培养阳性和/或 IgM（免疫球蛋白 M）筛查阳性
- 没有其他转移部位的肝转移
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（基因工程 PBMC 和 PBSC）
G-CSF 和普乐沙用于动员白细胞去除术：在细胞输注前 6 个月至 3 周，患者接受 G-CSF 和普乐沙用于 CD34+ 外周血干细胞动员。 患者在动员第 1-8 天接受 G-CSF 皮下注射，在动员第 4-7 天接受普乐沙福皮下注射。 患者还在输注细胞前的第-5天进行非流动性白细胞分离术。 化疗调理方案：患者在第 -4 至 -2 天接受白消安 IV，在第 -3 至 -2 天接受氟达拉滨 IV，持续时间超过 30 分钟。 患者在第 0 天接受 LV-NYESO TCR/sr39TK PBSC IV，大约 24 小时后，患者在第 1 天接受 RV-NYESO TCR PBMC IV。 从第 2 天开始，患者接受阿地白介素 SC BID 长达 7 天。 患者在第 0、1、3、5、7、14、30、60、90 和 120 天接受血液采集以进行安全和免疫监测。 患者接受 18F-FHBG IV，1 小时后，在第 25 天和第 120 天接受 PET/CT。 |
鉴于IV
其他名称：
进行白细胞分离术
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
接受PET/CT
其他名称：
接受PET/CT
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
鉴于SC
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
给予 LV-NYESO TCR/sr39TK PBSC IV 和 RV-NYESO TCR PBMC IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制性毒性的发生率
大体时间：长达 90 天
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安全性将通过在每次研究访问时使用通用毒性标准监测和记录治疗的潜在不良反应来评估。
受试者将通过病史、体格检查和血液研究进行监测，以检测治疗的潜在毒性。
如果没有观察到剂量限制性毒性，则队列将扩大到 12 名受试者。
如果观察到 1/3，将招募最多 6 名受试者。
如果观察到少于 2/6，则队列将扩大到总共 12 个受试者。
如果在 6 名受试者中的 2 名或更多名受试者中观察到剂量限制性毒性，则
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长达 90 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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检测具有复制能力的逆转录病毒和具有复制能力的慢病毒
大体时间：细胞给药后长达 12 个月
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将通过聚合酶链反应进行评估。
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细胞给药后长达 12 个月
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总体完全缓解的持续时间
大体时间：从首次达到完全缓解的测量标准到第一次客观记录复发或进展性疾病的日期，评估长达 15 年
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将评估总体完全缓解的持续时间。
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从首次达到完全缓解的测量标准到第一次客观记录复发或进展性疾病的日期，评估长达 15 年
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总体反应持续时间
大体时间：从满足完全缓解/部分缓解的测量标准（以首先记录的为准）到客观记录复发或进展性疾病的第一个日期，评估长达 15 年
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将评估总体反应的持续时间。
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从满足完全缓解/部分缓解的测量标准（以首先记录的为准）到客观记录复发或进展性疾病的第一个日期，评估长达 15 年
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转导的 T 细胞的持久性
大体时间：时间范围：转基因细胞过继转移后最多 2 年
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将使用免疫监测技术进行分析。 表达 NYESO- 的细胞百分比之前的天数 1 TCR 和 CD3 低于基线百分比。 |
时间范围：转基因细胞过继转移后最多 2 年
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转导后代 T 细胞的植入和持久性
大体时间：时间范围：转基因细胞过继转移后最多 2 年
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将使用免疫监测技术进行分析。
后代 T 细胞中的载体拷贝数检测不到之前的天数。
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时间范围：转基因细胞过继转移后最多 2 年
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转导的 T 细胞和后代 T 细胞的植入和持久性
大体时间：时间范围：转基因细胞过继转移后最多 2 年
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将使用免疫监测和分子技术进行分析。 检测不到 T 细胞中的载体拷贝数之前的天数。 |
时间范围：转基因细胞过继转移后最多 2 年
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生成符合批签发标准的NY-ESO-1 TCR转基因T细胞和NY-ESO-1 TCR/sr39TK转基因干细胞的可行性
大体时间：时间范围：转基因细胞过继转移后最多 1 个月
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制造的可行性将被评估为： 在获得可接受数量的 CD34+ 细胞后，符合批签发标准的制造产品数量。 |
时间范围：转基因细胞过继转移后最多 1 个月
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免疫学监测将主要包括量化带有表面 NY-ESO-1 TCR 的 T 细胞
大体时间：长达 15 年
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将通过 NY-ESO-1126-157/MHC（主要组织相容性复合体）葡聚糖分析进行评估。
酶联免疫吸附测定、细胞内细胞因子染色和/或多细胞因子阵列测定等功能测定将补充结果。
免疫学检测将在 1) 输注前外周血单核细胞和外周血干细胞，2) 输注时工程化外周血淋巴细胞和干细胞的等分试样和 3) 从患者身上回收的细胞之间进行比较？
过继转移后的外周血。
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长达 15 年
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客观反应
大体时间：长达 15 年
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将按照实体瘤 1.1 版标准中的反应评估标准记录对该组合免疫疗法的潜在客观反应。
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长达 15 年
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TCR基因转导细胞的持久性
大体时间：长达 15 年
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将使用载体序列特异性引物通过半定量脱氧核糖核酸-聚合酶链反应进行评估。
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长达 15 年
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疾病进展时间
大体时间：从细胞输注日期（第 0 天）到首次记录到进展性疾病日期或死亡日期（以先发生者为准）的时间，评估长达 15 年
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将评估疾病进展的时间长度。
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从细胞输注日期（第 0 天）到首次记录到进展性疾病日期或死亡日期（以先发生者为准）的时间，评估长达 15 年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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转移性肿瘤部位和次级淋巴器官内 18F-FHBG 的区域摄取
大体时间：长达 15 年
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将通过标准化为患者体重的标准化摄取值来量化。
作为内部质量控制，还将确定几种正常器官（如肌肉、肝脏和肺）的标准化摄取值。
这些测量将使我们能够识别标准化摄取值计算中的技术问题，例如部分静脉旁示踪剂管理。
将非侵入性正电子发射断层扫描成像的结果与 NY-ESO-1 TCR 细胞移植后不同时间间隔的血液样本免疫监测测定结果进行比较。
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长达 15 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Theodore Scott Nowicki, M.D.、UCLA / Jonsson Comprehensive Cancer Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 15-000511
- NCI-2017-00896 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- Ribas NYESO SCT Cancer
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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氟达拉滨的临床试验
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Ciceri Fabio完全的骨髓增生异常综合征 | 真菌感染 | 移植物抗宿主病 | 白血病，急性 | 移植相关血液系统恶性肿瘤意大利