Gentechnisch veränderte PBMC und PBSC, die NY-ESO-1 TCR exprimieren, nach einem myeloablativen Konditionierungsschema zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs (NYESO SCT)

Einschlusskriterien:

• Stadium IV oder lokal fortgeschrittener, inoperabler Krebs, für den keine alternativen Therapien mit nachgewiesenem Überlebensvorteil verfügbar sind
• NY-ESO-1-positive Malignität durch Immunhistochemie (IHC) unter Verwendung kommerziell erhältlicher NY-ESO-1-Antikörper
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) Positivität durch molekulare Subtypisierung
• Alter größer oder gleich 16 Jahre alt; Wenn Patienten im Alter von 16 bis 17 Jahren in die Studie aufgenommen werden, werden sie erst aufgenommen, nachdem 3 Patienten >= 18 Jahre behandelt wurden und sich die Behandlung als sicher erwiesen hat

• Mindestens eine messbare Läsion, definiert als:

  • Erfüllung der Kriterien für eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)
  • Als nicht vollständig biopsierte Zielläsion(en) ausgewählte Hautläsion(en), die durch Farbfotografie mit einem Lineal genau gemessen und aufgezeichnet werden können, um die Größe der Zielläsion(en) zu dokumentieren
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

• Angemessenes Knochenmark und wichtige Organfunktion, um sich einer PBSC-Transplantation zu unterziehen, bestimmt innerhalb von 30-60 Tagen vor der Aufnahme unter Verwendung von Standardkriterien der Phase 1 für Organfunktion, definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9 Zellen/L
  • Blutplättchen >= 100 x 10^9/L
  • Hämoglobin >= 9 g/dl
  • Aspartat- und Alanin-Aminotransferasen (AST, ALT) = < 2,5 x ULN (obere Normgrenze) (= < 5 x ULN, wenn dokumentierte Lebermetastasen vorliegen)
  • Gesamtbilirubin = < 2 x ULN (außer Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom)
  • Kreatinin < 2 mg/dl (oder eine glomeruläre Filtrationsrate > 60)
• Muss bereit und in der Lage sein, mindestens drei Leukapherese-Verfahren zu akzeptieren
• Muss bereit und in der Lage sein, sich drei Forschungs-PET-Scans zu unterziehen
• Muss bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, >= 2,5 x 10^6 CD34-angereicherte Zellen/kg Patientengewicht aus den gepoolten G-CSF-mobilisierten Leukaphereseprodukten zu reinigen
• Vorher bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe; bekannte Empfindlichkeit gegenüber Busulfan oder Fludarabin
• Erhaltene systemische Krebsbehandlung, einschließlich Immuntherapie, innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der konditionierenden Chemotherapie-Verabreichung innerhalb dieses Protokolls
• Möglicher Bedarf an systemischen Kortikosteroiden oder gleichzeitigen immunsuppressiven Medikamenten basierend auf der Vorgeschichte oder erhaltenen systemischen Steroiden innerhalb der letzten 2 Wochen vor der Einschreibung (inhalative oder topische Steroide in Standarddosen sind erlaubt)
• Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder andere angeborene oder erworbene Immunschwächezustände, die das Risiko opportunistischer Infektionen und anderer Komplikationen während einer Chemotherapie-induzierten Lymphdepletion erhöhen würden; Bei positivem, bisher nicht bekanntem Ergebnis der Infektiologie wird der Patient an seinen Hausarzt und/oder Infektiologen überwiesen
• Hepatitis-B- oder -C-Seropositivität mit Anzeichen einer anhaltenden Leberschädigung, die die Wahrscheinlichkeit von Lebertoxizitäten durch das Chemotherapie-Konditionierungsschema und unterstützende Behandlungen erhöhen würde; Bei positivem, bisher nicht bekanntem Ergebnis der Infektiologie wird der Patient an seinen Hausarzt und/oder Infektiologen überwiesen
• Demenz oder erheblich veränderter Geisteszustand, der das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung und die Einhaltung der Anforderungen dieses Protokolls verbieten würde
• Bekannte klinisch aktive Hirnmetastasen; vorherige Nachweise von Hirnmetastasen, die erfolgreich mit einer Operation oder Strahlentherapie behandelt wurden, werden nicht von der Teilnahme ausgeschlossen, solange sie zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung als unter Kontrolle erachtet werden und es keine neurologischen Anzeichen für potenzielle Hirnmetastasen gibt
• Schwangerschaft oder Stillzeit; Patientinnen müssen chirurgisch steril sein oder seit zwei Jahren postmenopausal sein oder sich bereit erklären, während der Behandlung und für 6 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden; alle gebärfähigen Patientinnen müssen innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der konditionierenden Chemotherapie einen negativen Schwangerschaftstest (Serum/Urin) haben; Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf der Beurteilung der Studienärzte

• Da IL-2 nach Zellinfusion verabreicht wird:

  • Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie in der Vorgeschichte klinisch signifikante Anomalien im Elektrokardiogramm (EKG), Symptome einer Herzischämie mit Anzeichen einer Ischämie bei einem kardialen Belastungstest (Stress-Thallium, Stress-Multigating-Akquisition [MUGA], Dobutamin-Echokardiogramm oder anderer Belastungstest) aufweisen.
  • Ebenso werden Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % zu Studienbeginn ausgeschlossen.
  • Patienten mit EKG-Ergebnissen jeglicher Überleitungsverzögerungen (PR-Intervall > 200 ms, korrigiertes QT [QTC] > 480 ms), Sinusbradykardie (Ruheherzfrequenz < 50 Schläge pro Minute), Sinustachykardie (Herzfrequenz > 120 Schläge pro Minute). vor Beginn der Studie von einem Kardiologen evaluiert werden; Patienten mit Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern/Vorhofflattern, übermäßiger Ektopie (definiert als > 20 ventrikuläre Extrasystolen [PVCs] pro Minute), ventrikulärer Tachykardie oder Herzblock 3. Grades, werden von der Studie ausgeschlossen, sofern dies nicht von einem Kardiologen genehmigt wurde
  • Patienten mit Lungenfunktionstest-Anomalien, nachgewiesen durch ein (forciertes Exspirationsvolumen 1 [FEV1]/forcierte Vitalkapazität [FVC] < 70 % der vorhergesagten Normalität, werden ausgeschlossen
• Knochenmarkbeteiligung basierend auf PET/CT-Scan beim Screening
• Aktive oder kürzliche Herpes-simplex-Virus (HSV)-Infektion oder Cytomegalovirus (CMV) basierend auf Symptomen mit positiver Abstrichkultur und/oder positivem IgM (Immunglobulin M)-Screening
• Lebermetastasen ohne andere metastatische Stellen