Genetycznie zmodyfikowane PBMC i PBSC wykazujące ekspresję NY-ESO-1 TCR po mieloablacyjnym schemacie kondycjonowania w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem (NYESO SCT)

Kryteria przyjęcia:

• Stopień IV lub miejscowo zaawansowany nieoperacyjny rak, dla którego nie są dostępne alternatywne terapie o udowodnionej przewadze przeżycia
• NY-ESO-1 dodatni nowotwór złośliwy metodą immunohistochemiczną (IHC) z wykorzystaniem dostępnych w handlu przeciwciał NY-ESO-1
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) pozytywność przez podtypowanie molekularne
• Wiek większy lub równy 16 lat; jeśli pacjenci w wieku 16-17 lat zostaną włączeni do badania, zostaną włączeni dopiero po leczeniu 3 pacjentów w wieku >= 18 lat, a leczenie zostanie uznane za bezpieczne

• Minimum jedna mierzalna zmiana zdefiniowana jako:

  • Spełnienie kryteriów mierzalnej choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST)
  • Zmiany skórne wybrane jako zmiany docelowe nie poddane pełnej biopsji, które można dokładnie zmierzyć i zarejestrować za pomocą fotografii kolorowej z linijką w celu udokumentowania rozmiaru zmiany docelowej
• Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

• Odpowiednie funkcje szpiku kostnego i głównych narządów do przeszczepu PBSC określone w ciągu 30-60 dni przed włączeniem przy użyciu standardowych kryteriów fazy 1 dotyczących funkcji narządów określonych jako:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9 komórek/L
  • Płytki >= 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina >= 9 g/dl
  • Aminotransferazy asparaginianowe i alaninowe (AspAT, AlAT) =< 2,5 x GGN (górna granica normy) (=< 5 x GGN, jeśli występują udokumentowane przerzuty do wątroby)
  • Bilirubina całkowita =< 2 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta)
  • Kreatynina < 2 mg/dl (lub współczynnik przesączania kłębuszkowego > 60)
• Musi być chętny i zdolny do zaakceptowania co najmniej trzech procedur leukaferezy
• Musi być chętny i zdolny do poddania się trzem badawczym skanom PET
• Musi być chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Niemożność oczyszczenia >= 2,5 x 10^6 komórek wzbogaconych w CD34/kg masy ciała pacjenta z puli produktów leukaferezy mobilizowanej G-CSF
• wcześniej znana nadwrażliwość na którykolwiek ze środków stosowanych w tym badaniu; znana nadwrażliwość na busulfan lub fludarabinę
• Otrzymał leczenie ogólnoustrojowe z powodu raka, w tym immunoterapię, w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem podawania chemioterapii kondycjonującej w ramach tego protokołu
• Potencjalne zapotrzebowanie na ogólnoustrojowe kortykosteroidy lub jednoczesne leki immunosupresyjne na podstawie wcześniejszego wywiadu lub otrzymywanych ogólnoustrojowych steroidów w ciągu ostatnich 2 tygodni przed włączeniem (dozwolone są wziewne lub miejscowe steroidy w standardowych dawkach)
• seropozytywność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) lub inny wrodzony lub nabyty stan niedoboru odporności, który zwiększa ryzyko zakażeń oportunistycznych i innych powikłań podczas zmniejszenia limfatycznego wywołanego chemioterapią; w przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność choroby zakaźnej, który nie był wcześniej znany, pacjent zostanie skierowany do lekarza pierwszego kontaktu i/lub specjalisty chorób zakaźnych
• seropozytywność wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C z dowodami trwającego uszkodzenia wątroby, co zwiększa prawdopodobieństwo toksycznego działania na wątrobę w wyniku schematu chemioterapii kondycjonującej i leczenia wspomagającego; w przypadku pozytywnego wyniku testu na obecność choroby zakaźnej, który nie był wcześniej znany, pacjent zostanie skierowany do lekarza pierwszego kontaktu i/lub specjalisty chorób zakaźnych
• Demencja lub znacząco zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwiłby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody i przestrzeganie wymagań niniejszego protokołu
• Znane klinicznie czynne przerzuty do mózgu; wcześniejsze dowody przerzutów do mózgu skutecznie leczonych chirurgicznie lub radioterapią nie będą wykluczone z udziału, o ile zostaną uznane za kontrolowane w momencie włączenia do badania i nie ma neurologicznych oznak potencjalnych przerzutów do mózgu
• Ciąża lub karmienie piersią; pacjentki muszą być sterylne chirurgicznie lub być po menopauzie od dwóch lat lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu; wszystkie pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego (surowica/mocz) w ciągu 14 dni od rozpoczęcia chemioterapii kondycjonującej; definicja skutecznej antykoncepcji będzie oparta na ocenie badaczy

• Ponieważ IL-2 jest podawana po wlewie komórkowym:

  • Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli w wywiadzie występowały u nich klinicznie istotne nieprawidłowości w elektrokardiogramie (EKG), objawy niedokrwienia mięśnia sercowego z objawami niedokrwienia w teście wysiłkowym serca (tal wysiłkowy, wielobramkowa akwizycja wysiłkowa [MUGA], echokardiogram z dobutaminą lub inny test wysiłkowy)
  • Podobnie wykluczeni zostaną pacjenci z wyjściową frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 45%.
  • Pacjenci z wynikami EKG jakiegokolwiek opóźnienia przewodzenia (odstęp PR > 200 ms, skorygowany odstęp QT [QTC] > 480 ms), bradykardią zatokową (tętno spoczynkowe < 50 uderzeń na minutę), tachykardią zatokową (częstość akcji serca > 120 uderzeń na minutę) będą zostać oceniony przez kardiologa przed rozpoczęciem badania; pacjenci z jakimikolwiek zaburzeniami rytmu, w tym migotaniem/trzepotaniem przedsionków, nadmierną ektopią (zdefiniowaną jako > 20 przedwczesnych skurczów komorowych [PVC] na minutę), częstoskurczem komorowym lub blokiem przedsionków 3. stopnia zostaną wykluczeni z badania, chyba że zostaną dopuszczeni przez kardiologa
  • Pacjenci z nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych płuc, o czym świadczy a (natężona objętość wydechowa 1 [FEV1]/natężona pojemność życiowa [FVC] < 70% wartości należnej dla normalności, zostaną wykluczeni z
• Zajęcie szpiku kostnego na podstawie badania PET/TK podczas badania przesiewowego
• Aktywne lub niedawno przebyte zakażenie wirusem opryszczki pospolitej (HSV) lub wirusem cytomegalii (CMV) na podstawie objawów z dodatnim posiewem wymazu i/lub dodatnim wynikiem badania przesiewowego IgM (immunoglobulina M)
• Przerzuty do wątroby bez innych miejsc przerzutów