PBMC e PBSC geneticamente modificados expressando NY-ESO-1 TCR após um regime de condicionamento mieloablativo para tratar pacientes com câncer avançado (NYESO SCT)

Critério de inclusão:

• Estágio IV ou câncer irressecável localmente avançado para os quais não há terapias alternativas com vantagem de sobrevida comprovada
• Malignidade positiva para NY-ESO-1 por imuno-histoquímica (IHC) utilizando anticorpos NY-ESO-1 comercialmente disponíveis
• HLA-A*0201 (HLA-A2.1) positividade por subtipagem molecular
• Idade maior ou igual a 16 anos; se pacientes de 16 a 17 anos forem incluídos no estudo, eles só serão incluídos após 3 pacientes >= 18 anos terem sido tratados e o tratamento se mostrar seguro

• Um mínimo de uma lesão mensurável definida como:

  • Atendendo aos critérios para doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST)
  • Lesão(ões) de pele selecionada(s) como lesão(ões) alvo não completamente biopsiada(s) que pode(m) ser medida(s) com precisão e registrada por fotografia colorida com uma régua para documentar o tamanho da(s) lesão(ões) alvo
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

• Medula óssea adequada e função de órgão principal para se submeter a um transplante de PBSC determinado dentro de 30-60 dias antes da inscrição usando critérios padrão de fase 1 para função de órgão definido como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9 células/L
  • Plaquetas >= 100 x 10^9/L
  • Hemoglobina >= 9 g/dL
  • Aspartato e alanina aminotransferases (AST, ALT) =< 2,5 x LSN (limite superior do normal) (=< 5 x LSN, se metástases hepáticas documentadas estiverem presentes)
  • Bilirrubina total = < 2 x LSN (exceto pacientes com síndrome de Gilbert documentada)
  • Creatinina < 2 mg/dl (ou taxa de filtração glomerular > 60)
• Deve estar disposto e ser capaz de aceitar pelo menos três procedimentos de leucaférese
• Deve estar disposto e ser capaz de passar por três exames PET de pesquisa
• Deve estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Incapacidade de purificar >= 2,5 x 10^6 células enriquecidas com CD34/kg de peso do paciente dos produtos de leucaférese mobilizados com G-CSF reunidos
• Hipersensibilidade previamente conhecida a qualquer um dos agentes usados ​​neste estudo; sensibilidade conhecida ao busulfan ou fludarabina
• Recebeu tratamento sistêmico para câncer, incluindo imunoterapia, dentro de 28 dias antes do início da administração de quimioterapia condicionante dentro deste protocolo
• Necessidade potencial de corticosteroides sistêmicos ou drogas imunossupressoras concomitantes com base na história prévia ou esteroides sistêmicos recebidos nas últimas 2 semanas antes da inscrição (esteróides inalatórios ou tópicos em doses padrão são permitidos)
• Soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outro estado de imunodeficiência congênita ou adquirida, que aumentaria o risco de infecções oportunistas e outras complicações durante a linfodepleção induzida por quimioterapia; se houver um resultado positivo no teste de doenças infecciosas que não era conhecido anteriormente, o paciente será encaminhado ao seu médico de família e/ou especialista em doenças infecciosas
• Soropositividade para hepatite B ou C com evidência de dano hepático contínuo, o que aumentaria a probabilidade de toxicidade hepática do regime de condicionamento quimioterápico e tratamentos de suporte; se houver um resultado positivo no teste de doenças infecciosas que não era conhecido anteriormente, o paciente será encaminhado ao seu médico de família e/ou especialista em doenças infecciosas
• Demência ou estado mental significativamente alterado que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado e o cumprimento dos requisitos deste protocolo
• Metástases cerebrais clinicamente ativas conhecidas; evidências prévias de metástases cerebrais tratadas com sucesso com cirurgia ou radioterapia não serão excluídas da participação, desde que sejam consideradas sob controle no momento da inscrição no estudo e não haja sinais neurológicos de possíveis metástases cerebrais
• Gravidez ou amamentação; pacientes do sexo feminino devem ser cirurgicamente estéreis ou estar na pós-menopausa por dois anos, ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o período de tratamento e por 6 meses após; todas as pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo devem apresentar teste de gravidez negativo (soro/urina) em até 14 dias após o início da quimioterapia condicionante; a definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento dos investigadores do estudo

• Como a IL-2 é administrada após a infusão celular:

  • Os pacientes serão excluídos se tiverem um histórico de anormalidades eletrocardiográficas (ECG) clinicamente significativas, sintomas de isquemia cardíaca com evidência de isquemia em um teste de estresse cardíaco (tálio de estresse, aquisição múltipla de estresse [MUGA], ecocardiograma com dobutamina ou outro teste de estresse)
  • Da mesma forma, pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) basal < 45% serão excluídos.
  • Pacientes com resultados de ECG de quaisquer atrasos de condução (intervalo PR > 200 ms, QT [QTC] corrigido > 480 ms), bradicardia sinusal (frequência cardíaca em repouso < 50 batimentos por minuto), taquicardia sinusal (frequência cardíaca > 120 batimentos por minuto) serão ser avaliado por um cardiologista antes de iniciar o estudo; pacientes com quaisquer arritmias, incluindo fibrilação atrial/flutter atrial, ectopia excessiva (definida como > 20 contrações ventriculares prematuras [CVPs] por minuto), taquicardia ventricular ou bloqueio cardíaco de 3º grau serão excluídos do estudo, a menos que liberados por um cardiologista
  • Pacientes com anormalidades nos testes de função pulmonar evidenciadas por a (volume expiratório forçado 1 [FEV1]/capacidade vital forçada [CVF] < 70% do previsto para normalidade serão excluídos
• Envolvimento da medula óssea com base em PET/CT na triagem
• Infecção ativa ou recente por vírus herpes simplex (HSV) ou citomegalovírus (CMV) com base em sintomas com cultura de swab positiva e/ou triagem de IgM (imunoglobulina M) positiva
• Metástases hepáticas sem outros locais metastáticos