肌萎缩侧索硬化症中的 T 调节细胞
肌萎缩侧索硬化症中 T 调节细胞的扩增和输注
研究概览
详细说明
该试点研究将由 4 名 ALS 受试者组成，他们将接受 4 次自体扩增 Tregs 输注，同时皮下注射 IL-2 (2 x 105 IU/m2)，每周 3 次，持续 52 周或至少直到中期分析可以确认或否定它的好处。
在入组期间，将从我们诊所已知的患者中招募最多四名受试者进行筛查、基线测量和白细胞分离术。 Treg 细胞的制造将在 GMP 实验室进行。 第一个受试者将在白细胞去除术后 25 天（+/- 2 天）接受其扩增的 Tregs (1x106 /kg) 输注，同时皮下注射 IL-2 (2 x 105 IU/m2)。 第二个受试者将在第一个受试者完成前 4 周并且在此期间没有遇到任何不良影响后开始。 一旦受试者 #1 和 #2 完成了前 4 周并且没有发生毒性事件，他们将因此被认为安全地超过了第一个里程碑并且受试者 #3 将开始输液。 在受试者 #3 完成前 4 周且没有不良反应后，受试者 #4 可以按照以下修改后的时间表开始输液：
第 4 名受试者将每 4 周（+/- 2 天）接受一次自体扩增 Tregs 输注，总共输注 4 次，同时皮下注射 IL-2 (2 x 105 IU/m2)，每周 3 次。 此外，受试者#4 将在他第一次自体 Treg 输注前 4 周开始皮下注射 IL-2。 在开始使用 IL-2 进行临床评估、评分和抽血后 2 周，将进行一次额外的办公室访问。 然后每两周完成一次办公室访问，同时受试者正在接受 Treg 输注以进行临床评估、评分和抽血。 然后，受试者将每月一次到办公室就诊，总共一年，以进行临床评估、评分和抽血。
此外，受试者 #1、2 和 3 将重复白细胞去除术（根据单独的方案）并按照每 4 周修改后的时间表进行 Treg 输注，同时皮下注射 IL-2 (2 x 105 IU/m2) 3每周一次。 受试者将在第 7 天和第 21 天被召集。 办公室访问将在输注后的第二天完成，并且每两周完成一次，同时受试者正在接受 Treg 输注以进行临床评估、评分和抽血。 然后，从他们最初的临床评估、评分和抽血的基线访问开始，将在每月一次的办公室访问期间看到受试者，总共一年
每月中期分析将使用经过验证的 ALS 量表（例如 ALSFRS-R 和 Appel 量表）监测受试者，这些量表包含肌肉力量和功能障碍、日常生活活动和肺功能。 分析还将包括中期病史和体格检查、需要时的心电图、安全实验室（例如 CBC、化学、肝功能、T4 和 TSH）以及更多技术研究实验室，例如 T 调节细胞、Th1 和 Th17 计数、 FoxP3 RNA 表达和 Treg 抑制分析。 仅当受试者的基线凝血结果异常或受试者正在接受抗凝治疗时，才会执行 PT/PTT。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- Methodist Neurological Institute
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 年满 18 岁或以上。
- 根据修订后的埃斯科里亚尔标准（附录 1）定义，散发性或家族性 ALS 诊断为可能、实验室支持的很可能、很可能或确定。
- 受试者不得服用利鲁唑至少 30 天，或服用稳定剂量的利鲁唑至少 30 天（本研究允许未使用过利鲁唑的受试者）。
- 能够提供知情同意并遵循试验程序。
- 该站点在地理上可访问。
- 女性不能怀孕（例如 绝经后、手术绝育或使用适当的节育方法）在研究期间和研究完成后三个月。 充分的避孕措施包括：禁欲、激素避孕（口服避孕药、植入避孕药、注射避孕药或其他激素（例如贴剂或避孕环）避孕）、放置≥ 3 个月的宫内节育器 (IUD)、屏障法与杀精子剂联合使用，或其他适当的方法。
- 受试者必须同意在采血前 30 天不接种减毒活疫苗（包括季节性流感疫苗）。
- 流式细胞术测定 CD4、CD25 和 FoxP3 表达大于或等于 50% 的可用自体 Tregs 产品。
- 受试者必须事先接受过休斯顿卫理公会神经病学研究所神经肌肉专家的评估和临床随访
- 正常丙氨酸转氨酶水平 (ALT)
- 正常血清肌酐水平
排除标准：
- 先前使用过细胞疗法
- 同时使用其他实验性肌萎缩侧索硬化疗法
- 怀孕或哺乳或计划怀孕或计划伴侣怀孕。
- 其他不稳定的身体或精神疾病
- 已知的免疫缺陷或淋巴瘤或白血病病史
- 淋巴细胞减少史。
- 获得性或遗传性免疫缺陷综合征的病史，包括白细胞减少症。
- 严重且未经治疗的慢性阻塞性睡眠呼吸暂停病史。
- FVC 低于筛选时预计的 50%。
- 在基线访问后的 30 天内，接触目前正在调查的任何其他药物以治疗 ALS 受试者（标签外使用或研究）。
- 根据 PI 的判断，存在会损害受试者提供知情同意能力的不稳定精神疾病、认知障碍或痴呆症，或在前一年内有活性物质滥用史。
- 具有临床意义的心脏、肿瘤、肝或肾功能障碍病史，或其他具有医学意义的疾病。
- 存在任何免疫或自身免疫性疾病
- 临床上定义为严重的心功能不全，或左心室射血分数低于预测值的 40% 或 EKG 结果异常。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗臂
所有受试者都参加了由输注自体 T 调节淋巴细胞组成的手臂，剂量为 1x10 到 sixth/kg 和 Interleukin-2 的剂量为每周 3 次，剂量为 2x10 到 5 IU/m2。
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以1x10至6/kg的剂量静脉内施用自体T调节性淋巴细胞。
皮下注射白细胞介素 2，剂量为 2x10 至第五个 IU/m2，每周三次。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据 CTCAE v4.0 评估的发生治疗相关不良事件的参与者人数
大体时间：两年为基准
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临床实验室血液测试是确保临床试验安全的标准。
将评估全血细胞计数、化学、肝功能、throxine (T4) 和促甲状腺激素 (TSH) 的正常参考范围和异常（无临床意义）结果。
根据 CTCAE v4.0，临床异常结果将记录为不良事件。
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两年为基准
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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AALS（Appel ALS）量表
大体时间：第 15 周的基线
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AALS 是一种已发布且经过验证的工具，由五个子分数组成：延髓、呼吸、肌肉力量以及下肢和上肢功能。
每组由单独的测试组成。
健康受试者的 Appel ALS 总分是 30 分，而损伤最大的受试者是 164 分。
Appel ALS 评定量表的变化率是 ALS 受试者生存的重要预测指标。
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第 15 周的基线
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ALSFRS-R（ALS 功能评定量表-修订版）
大体时间：第 15 周的基线
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ALSFRS-r（ALS 功能评定量表修订版）是一种经口服验证的工具，使用序数评定量表来确定受试者对其在 12 项功能活动中的能力和独立性的评估。
该量表涉及精细运动、粗大运动、延髓和呼吸功能。
ALSFRS-r 在 ALS 护理标准和大多数 ALS 临床试验中用作临床评估。
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第 15 周的基线
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T 调节细胞
大体时间：基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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将通过多色流式细胞术评估总 CD4+ 群体中的 Treg 百分比（CD4+CD25+FOXP3+ 细胞）。
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基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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Treg 抑制
大体时间：基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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T 效应 (Teff) 细胞的 Treg 抑制功能将通过 [3H]-胸苷掺入进行评估。
疾病进展率的变化与 Treg 百分比和功能之间的相关性将通过 Spearman 相关性分析来确定。
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基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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TH17 和 Th1 淋巴细胞
大体时间：从基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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Treg、Th1 淋巴细胞和 Th17 淋巴细胞的百分比将通过多色流式细胞术进行评估。
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从基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肺 FVC - 探索性测量
大体时间：从基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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FVC（用力肺活量）。
肺功能下降是 ALS 发病率和死亡率的主要原因。
FVC 测试将用于监测呼吸功能。
FVC 测量尽可能深呼吸后可以从肺部强制呼出的空气量。
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从基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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肺 MIP - 探索性测量
大体时间：从基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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MIP（最大吸气压力。
肺功能下降是 ALS 发病率和死亡率的主要原因。
MIP 测试将用于监测呼吸功能。
MIP 测量吸气肌力量。
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从基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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气管切开术 - 探索性措施
大体时间：从基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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无气管切开生存期
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从基线到治疗后 3 个月，从基线开始总共两年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Stanley H Appel, MD、Houston Methodist Neurological Institute
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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