- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03241784
T-regulatorische Zellen bei Amyotropher Lateralsklerose
Expansion und Infusion von T-regulatorischen Zellen bei Amyotropher Lateralsklerose
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Diese Pilotstudie wird aus 4 ALS-Probanden bestehen, die 4 Infusionen von autolog expandierten Tregs mit begleitenden subkutanen Injektionen von IL-2 (2 x 105 IE/m2) 3-mal wöchentlich für 52 Wochen oder zumindest bis zu dem Zeitpunkt, zu dem Zwischenanalysen möglich sind, erhalten bestätigen oder verneinen ihren Nutzen.
Während des Einschreibungszeitraums werden bis zu vier Probanden von Patienten rekrutiert, die unserer Klinik für Screening, Baseline-Messungen und Leukapherese bekannt sind. Die Herstellung der Treg-Zellen erfolgt in einem GMP-Labor. Die erste Person erhält 25 Tage (+/- 2 Tage) nach der Leukapherese Infusionen ihrer expandierten Tregs (1 x 106 /kg) mit begleitenden subkutanen IL-2-Injektionen (2 x 105 IE/m2). Das 2. Fach beginnt, nachdem das erste Fach die ersten 4 Wochen abgeschlossen hat und während dieser Zeit keine unerwünschten Wirkungen erfahren hat. Sobald die Probanden Nr. 1 und Nr. 2 die ersten 4 Wochen abgeschlossen haben und keine toxischen Ereignisse aufgetreten sind, gelten sie daher als sicher nach dem ersten Meilenstein und Proband Nr. 3 beginnt mit den Infusionen. Nachdem Proband Nr. 3 die ersten 4 Wochen ohne Nebenwirkungen abgeschlossen hat, kann Proband Nr. 4 mit den Infusionen nach dem unten modifizierten Schema beginnen:
Das 4. Subjekt wird einmal alle vier Wochen (+/- 2 Tage) für insgesamt vier Infusionen mit autologen expandierten Tregs infundiert, mit gleichzeitigen subkutanen Injektionen von IL-2 (2 x 105 IE/m2) 3 mal wöchentlich. Zusätzlich wird Subjekt Nr. 4 4 Wochen vor seiner ersten autologen Treg-Infusion mit subkutanen IL-2-Injektionen beginnen. Zwei Wochen nach Beginn von IL-2 findet ein zusätzlicher Arztbesuch zur klinischen Bewertung, Auswertung und Blutabnahme statt. Die Arztbesuche werden dann alle zwei Wochen durchgeführt, während das Subjekt Treg-Infusionen für die klinische Bewertung, Bewertung und Blutabnahme erhält. Anschließend wird das Subjekt ein Jahr lang einmal im Monat in der Praxis zur klinischen Bewertung, Bewertung und Blutabnahme gesehen.
Darüber hinaus werden die Probanden Nr. 1, 2 und 3 die Leukapherese (unter einem separaten Protokoll) wiederholen und sich Treg-Infusionen nach dem modifizierten Zeitplan alle 4 Wochen unterziehen, mit begleitenden subkutanen Injektionen von IL-2 (2 x 105 IE/m2) 3 mal wöchentlich. Die Themen werden am 7. und 21. Tag aufgerufen. Arztbesuche werden am Tag nach den Infusionen und alle zwei Wochen durchgeführt, während sich die Probanden Treg-Infusionen für die klinische Bewertung, Bewertung und Blutabnahme unterziehen. Die Probanden werden dann einmal monatlich für einen Zeitraum von einem Jahr ab ihrem anfänglichen Basisbesuch für die klinische Bewertung, Bewertung und Blutentnahme bei Arztbesuchen gesehen
In monatlichen Zwischenanalysen werden die Probanden anhand validierter ALS-Skalen wie der ALSFRS-R und der Appel-Skala überwacht, die Muskelkraft und -funktionsstörungen, Aktivitäten des täglichen Lebens und die Lungenfunktion umfassen. Die Analysen umfassen auch Zwischenanamnese und körperliche Untersuchung, EKG, falls angezeigt, Sicherheitslabors (wie CBC, Chemie, Leberfunktion, T4 und TSH) sowie technischere Forschungslabors wie T-regulatorische Zellen, Th1- und Th17-Zählungen, FoxP3-RNA-Expression und Treg-Suppressionsassays. Eine PT/PTT wird nur durchgeführt, wenn der Proband zu Studienbeginn ein anormales Gerinnungsergebnis aufweist oder wenn der Proband eine Antikoagulationstherapie erhält.
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
- Methodist Neurological Institute
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter 18 Jahre oder älter.
- Sporadische oder familiäre ALS, diagnostiziert als möglich, laborgestützt wahrscheinlich, wahrscheinlich oder definitiv gemäß den überarbeiteten Kriterien von El Escorial (Anhang 1).
- Die Probanden dürfen Riluzol seit mindestens 30 Tagen nicht mehr eingenommen haben oder mindestens 30 Tage lang eine stabile Riluzol-Dosis erhalten (Riluzol-naive Probanden sind in der Studie zugelassen).
- In der Lage, eine informierte Einwilligung zu erteilen und Verfahren zu befolgen.
- Geografisch zugänglich für die Website.
- Frauen dürfen nicht schwanger werden können (z. postmenopausal, chirurgisch steril oder mit angemessenen Verhütungsmethoden) für die Dauer der Studie und drei Monate nach Studienabschluss. Angemessene Empfängnisverhütung umfasst: Abstinenz, hormonelle Empfängnisverhütung (orale Empfängnisverhütung, implantierte Empfängnisverhütung, injizierte Empfängnisverhütung oder andere hormonelle Empfängnisverhütung (z. B. Pflaster oder Verhütungsring), Intrauterinpessar (IUP) für ≥ 3 Monate, Barrieremethode in Verbindung mit Spermizid , oder eine andere geeignete Methode.
- Die Probanden müssen zustimmen, 30 Tage vor der Blutentnahme keine attenuierten Lebendimpfstoffe (einschließlich saisonaler Grippeimpfstoffe) einzunehmen.
- Verfügbares autologes Tregs-Produkt mit mehr als oder gleich 50 % Expression von CD4, CD25 und FoxP3, bestimmt durch Durchflusszytometrie.
- Die Probanden müssen zuvor von einem neuromuskulären Spezialisten am Houston Methodist Neurological Institute evaluiert und klinisch begleitet worden sein
- Normaler Alanin-Aminotransferase-Spiegel (ALT)
- Normaler Serumkreatininspiegel
Ausschlusskriterien:
- Vorherige Anwendung von Zelltherapien
- Gleichzeitige Anwendung anderer experimenteller ALS-Therapien
- Schwanger oder stillend oder eine Schwangerschaft planen oder die Schwangerschaft einer Partnerin planen.
- Andere instabile medizinische oder psychiatrische Erkrankungen
- Bekannte Immunschwäche oder Lymphom oder Leukämie in der Vorgeschichte
- Geschichte der Lymphopenie.
- Vorgeschichte eines erworbenen oder vererbten Immunschwächesyndroms, einschließlich Leukopenie.
- Geschichte der schweren unbehandelten chronisch obstruktiven Schlafapnoe.
- FVC weniger als 50 % beim Screening vorhergesagt.
- Exposition gegenüber einem anderen Wirkstoff, der derzeit zur Behandlung von Patienten mit ALS (Off-Label-Use oder Untersuchung) innerhalb von 30 Tagen nach dem Baseline-Besuch untersucht wird.
- Das Vorhandensein einer instabilen psychiatrischen Erkrankung, kognitiven Beeinträchtigung oder Demenz, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, eine Einverständniserklärung abzugeben, nach Einschätzung des PI, oder eine Vorgeschichte von Wirkstoffmissbrauch innerhalb des Vorjahres.
- Klinisch signifikante Vorgeschichte von kardialer, onkologischer, hepatischer oder renaler Dysfunktion oder einer anderen medizinisch signifikanten Krankheit.
- Das Vorhandensein einer immunologischen oder Autoimmunerkrankung
- Schwere kardiale Dysfunktion, klinisch definiert oder als linksventrikuläre Ejektionsfraktion von weniger als 40 % der vorhergesagten oder abnormalen EKG-Befunde.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: Behandlungsarm
Alle Probanden werden in den einen Arm aufgenommen, der aus Infusionen autologer T-regulatorischer Lymphozyten in einer Dosis von 1 x 10 bis 6/kg und subkutanen Injektionen von Interleukin-2 in einer Dosis von 2 x 10 bis 5 IE/m2 dreimal wöchentlich besteht.
|
intravenöse Verabreichung von autologen T-regulatorischen Lymphozyten in einer Dosis von 1 x 10 bis 6 /kg.
Subkutanes Interleukin-2 in einer Dosis von 2 x 10 bis 5 IE/m2, dreimal wöchentlich.
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v4.0
Zeitfenster: Grundlinie auf zwei Jahre
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Klinische Laborbluttests sind Standard, um die Sicherheit in klinischen Studien zu gewährleisten.
Vollständiges Blutbild, Chemie, Leberfunktion, Throxin (T4) und Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) werden auf normale Referenzbereiche und abnormale (nicht klinisch signifikante) Ergebnisse untersucht.
Klinisch abnormale Ergebnisse werden gemäß CTCAE v4.0 als unerwünschte Ereignisse dokumentiert.
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Grundlinie auf zwei Jahre
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
AALS (Appel ALS)-Skala
Zeitfenster: Baseline bis Woche 15
|
Der AALS ist ein veröffentlichtes, validiertes Instrument, das aus fünf Teilwerten besteht: bulbär, respiratorisch, Muskelkraft und Funktion der unteren Extremität und der oberen Extremität.
Jede Gruppe besteht aus einzelnen Tests.
Der Gesamt-Appel-ALS-Score beträgt 30 für gesunde Probanden und 164 für diejenigen mit maximaler Beeinträchtigung.
Die Änderungsrate der Appel ALS Rating Scale ist ein signifikanter Prädiktor für das Überleben von Personen mit ALS.
|
Baseline bis Woche 15
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ALSFRS-R (überarbeitete ALS-Funktionsbewertungsskala)
Zeitfenster: Baseline bis Woche 15
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Die ALSFRS-r (ALS Functional Rating Scale-revised) ist ein oral verabreichtes, validiertes Instrument, das eine ordinale Bewertungsskala verwendet, um die Einschätzung der Testperson hinsichtlich ihrer Fähigkeiten und Unabhängigkeit in 12 funktionellen Aktivitäten zu bestimmen.
Die Skala befasst sich mit Feinmotorik, Grobmotorik, Bulbar- und Atmungsfunktion.
Der ALSFRS-r wird als klinische Bewertung in der ALS-Standardbehandlung und in den meisten klinischen ALS-Studien verwendet.
|
Baseline bis Woche 15
|
T-regulatorische Zellen
Zeitfenster: Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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Der Treg-Prozentsatz (CD4+CD25+FOXP3+-Zellen) innerhalb der gesamten CD4+-Population wird durch Mehrfarben-Durchflusszytometrie bestimmt.
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Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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Treg-Unterdrückung
Zeitfenster: Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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Die Treg-unterdrückende Funktion von T-Effektor (Teff)-Zellen wird durch den Einbau von [³H]-Thymidin bewertet.
Die Korrelation zwischen Änderungen in der Rate der Krankheitsprogression und dem Treg-Prozentsatz und der Funktion wird durch Spearmans Korrelationsanalyse bestimmt.
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Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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TH17- und Th1-Lymphozyten
Zeitfenster: Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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Der Prozentsatz an Tregs, Th1-Lymphozyten und Th17-Lymphozyten wird durch Mehrfarben-Durchflusszytometrie bestimmt.
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Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Pulmonale FVC - Explorative Maßnahme
Zeitfenster: Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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FVC (erzwungene Vitalkapazität).
Die Verringerung der Lungenfunktion ist die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei ALS.
FVC-Tests werden verwendet, um die Atemfunktion zu überwachen.
FVC misst die Luftmenge, die nach dem tiefsten Einatmen zwangsweise aus der Lunge ausgeatmet werden kann.
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Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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Lungen-MIP - Sondierungsmaßnahme
Zeitfenster: Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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MIP (Maximaler Inspirationsdruck.
Die Verringerung der Lungenfunktion ist die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei ALS.
MIP-Tests werden verwendet, um die Atemfunktion zu überwachen.
MIP misst die inspiratorische Muskelkraft.
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Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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Tracheostomie – Erkundungsmaßnahme
Zeitfenster: Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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Dauer des tracheotomiefreien Überlebens
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Baseline bis 3 Monate nach der Behandlung für insgesamt zwei Jahre ab Baseline
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Stanley H Appel, MD, Houston Methodist Neurological Institute
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Stoffwechselerkrankungen
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Neuromuskuläre Erkrankungen
- Neurodegenerative Krankheiten
- Erkrankungen des Rückenmarks
- TDP-43 Proteinopathien
- Proteostase-Mängel
- Sklerose
- Motoneuron-Krankheit
- Amyotrophe Lateralsklerose
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Agenten des peripheren Nervensystems
- Analgetika
- Agenten des sensorischen Systems
- Analgetika, nicht narkotisch
- Antineoplastische Mittel
- Interleukin-2
Andere Studien-ID-Nummern
- Pro00013616
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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