Cellule T-regolatorie nella sclerosi laterale amiotrofica
Espansione e infusione di cellule T-regolatorie nella sclerosi laterale amiotrofica
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo studio pilota sarà composto da 4 soggetti affetti da SLA che saranno sottoposti a 4 infusioni di Treg autologhe espanse con iniezioni sottocutanee concomitanti di IL-2 (2 x 105 UI/m2) 3 volte alla settimana per 52 settimane o almeno fino al momento in cui le analisi intermedie potranno confermare o negare il suo beneficio.
Durante il periodo di arruolamento verranno reclutati fino a quattro soggetti da pazienti noti alla nostra clinica per screening, misure di base e leucaferesi. La produzione delle cellule Treg sarà eseguita in un laboratorio GMP. Il primo soggetto riceverà infusioni delle loro Treg espanse (1x106/kg) con concomitanti iniezioni sottocutanee di IL-2 (2 x 105 UI/m2) 25 giorni (+/- 2 giorni) dopo la leucaferesi. Il secondo soggetto inizierà dopo che il primo soggetto avrà completato le prime 4 settimane e non avrà avuto effetti indesiderati durante questo periodo. Una volta che i soggetti n. 1 e n. 2 hanno completato le prime 4 settimane e non si sono verificati eventi tossici, saranno quindi considerati sicuri oltre il primo traguardo e il soggetto n. 3 inizierà le infusioni. Dopo che il soggetto n. 3 ha completato le prime 4 settimane senza effetti indesiderati, il soggetto n. 4 può iniziare le infusioni con il programma modificato di seguito:
Il 4° soggetto sarà sottoposto a infusione di Treg autologhe espanse una volta ogni quattro settimane (+/- 2 giorni) per un totale di quattro infusioni, con iniezioni sottocutanee concomitanti di IL-2 (2 x 105 UI/m2) 3 volte alla settimana. Inoltre, il soggetto n. 4 inizierà le iniezioni sottocutanee di IL-2 4 settimane prima della sua prima infusione autologa di Treg. Un'ulteriore visita ambulatoriale avrà luogo 2 settimane dopo l'inizio dell'IL-2 per la valutazione clinica, il punteggio e il prelievo di sangue. Le visite ambulatoriali verranno quindi completate ogni due settimane mentre il soggetto riceve le infusioni di Treg per la valutazione clinica, il punteggio e i prelievi di sangue. Quindi, il soggetto verrà visitato in ufficio una volta al mese per un anno in totale per valutazione clinica, punteggio e prelievi di sangue.
Inoltre, i soggetti n. 1, 2 e 3 ripeteranno la leucaferesi (con un protocollo separato) e saranno sottoposti a infusioni di Treg al programma modificato di ogni 4 settimane, con iniezioni sottocutanee concomitanti di IL-2 (2 x 105 UI/m2) 3 volte settimanali. I soggetti saranno chiamati il giorno 7 e 21. Le visite ambulatoriali saranno completate il giorno dopo le infusioni e ogni due settimane mentre i soggetti sono sottoposti a infusioni di Treg per valutazione clinica, punteggio e prelievi di sangue. I soggetti saranno quindi visitati durante le visite ambulatoriali una volta al mese per un anno in totale dalla loro visita di riferimento iniziale per la valutazione clinica, il punteggio e i prelievi di sangue
Analisi intermedie mensili monitoreranno i soggetti utilizzando scale ALS convalidate come ALSFRS-R e Appel Scale, che incorpora la forza muscolare e la disfunzione, le attività della vita quotidiana e la funzione polmonare. Le analisi includeranno anche anamnesi intermedia ed esame fisico, ECG quando indicato, laboratori di sicurezza (come CBC, chimica, funzionalità epatica, T4 e TSH) nonché laboratori di ricerca più tecnici come T Regulatory Cell, conta Th1 e Th17, Espressione dell'RNA FoxP3 e saggi di soppressione delle Treg. Un PT/PTT verrà eseguito solo se il soggetto ha un risultato di coagulazione anormale al basale o se il soggetto è in terapia anticoagulante.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Texas
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Methodist Neurological Institute
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Età 18 anni o più.
- SLA sporadica o familiare diagnosticata come possibile, probabile confermata dal laboratorio, probabile o definita come definita dai criteri rivisti di El Escorial (Appendice 1).
- I soggetti non devono aver assunto riluzolo per almeno 30 giorni o essere in una dose stabile di riluzolo per almeno 30 giorni (i soggetti naïve al riluzolo sono ammessi nello studio).
- In grado di fornire il consenso informato e seguire le procedure di prova.
- Geograficamente accessibile al sito.
- Le donne non devono essere in grado di rimanere incinte (ad es. post-menopausa, chirurgicamente sterile o utilizzando adeguati metodi di controllo delle nascite) per la durata dello studio e tre mesi dopo il completamento dello studio. Una contraccezione adeguata include: astinenza, contraccezione ormonale (contraccezione orale, contraccezione impiantata, contraccezione iniettata o altra contraccezione ormonale (cerotto o anello contraccettivo, ad esempio), dispositivo intrauterino (IUD) in sede per ≥ 3 mesi, metodo di barriera in combinazione con spermicida , o un altro metodo adeguato.
- I soggetti devono accettare di non assumere vaccini vivi attenuati (incluso il vaccino contro l'influenza stagionale) 30 giorni prima della raccolta del sangue.
- Disponibile prodotto Tregs autologo con espressione maggiore o uguale al 50% di CD4, CD25 e FoxP3 determinata mediante citometria a flusso.
- I soggetti devono essere stati precedentemente valutati e seguiti clinicamente da uno specialista neuromuscolare presso lo Houston Methodist Neurological Institute
- Livello normale di alanina aminotransferasi (ALT)
- Livello di creatinina sierica normale
Criteri di esclusione:
- Uso precedente di terapie cellulari
- Uso concomitante di altre terapie sperimentali per la SLA
- Incinta o allattamento o pianificazione di una gravidanza o pianificazione della gravidanza di un partner.
- Altre malattie mediche o psichiatriche instabili
- Immunodeficienza nota o storia di linfoma o leucemia
- Storia di linfopenia.
- Storia di sindrome da immunodeficienza acquisita o ereditaria, inclusa leucopenia.
- Anamnesi di apnea notturna cronica ostruttiva grave non trattata.
- FVC inferiore al 50% previsto allo screening.
- Esposizione a qualsiasi altro agente attualmente in fase di indagine per il trattamento di soggetti con SLA (uso off-label o sperimentale) entro 30 giorni dalla visita di riferimento.
- La presenza di malattia psichiatrica instabile, deterioramento cognitivo o demenza che comprometterebbe la capacità del soggetto di fornire il consenso informato, secondo il giudizio del PI, o una storia di abuso di sostanze attive nell'anno precedente.
- Storia clinicamente significativa di disfunzione cardiaca, oncologica, epatica o renale o altra malattia clinicamente significativa.
- La presenza di qualsiasi malattia immunologica o autoimmune
- Grave disfunzione cardiaca definita clinicamente o come frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40% dei reperti ECG previsti o anomali.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio di trattamento
Tutti i soggetti sono arruolati in un braccio costituito da infusioni di linfociti T regolatori autologhi alla dose di 1x10 alla sesta/kg e iniezioni sottocutanee di Interleuchina-2 alla dose di 2x10 alla quinta UI/m2 tre volte alla settimana.
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somministrazione endovenosa di linfociti T regolatori autologhi alla dose di 1x10 alla sesta /kg.
Interleuchina-2 sottocutanea alla dose di 2x10 alla quinta UI/m2, tre volte alla settimana.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Number of Participants With Treatment-related Adverse Events as Assessed by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0) & Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Lasso di tempo: Adverse events related to Treg infusions at Baseline to up to two years or study participation, whichever is occurs first.
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Adverse events and serious adverse events related to Treg infusions were monitored throughout the study.
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Adverse events related to Treg infusions at Baseline to up to two years or study participation, whichever is occurs first.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Appel ALS (AALS) Scale/Grading
Lasso di tempo: Baseline and at week 15
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The AALS is a published, validated instrument based on objective testing in five categories (bulbar, respiratory function, arm and leg function, and muscle strength) with scores ranging from 30 (normal) to 164 (maximally impaired).
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Baseline and at week 15
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ALSFRS-R (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised)
Lasso di tempo: Baseline to week 15
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The ALSFRS-R (ALS Functional Rating Scale-Revised) is an orally administered validated instrument using an ordinal rating scale used to determine the a person's assessment of their capability and independence in 12 functional activities based on 10 questions related to motor, bulbar and respiratory function.
Participants are asked to rate his/her impression of function regarding writing, self care, climbing stairs, and breathing.
Each task is rated on a five-point scale from 0 = can't do to 4 = normal ability resulting in an overall score of 0 (worst) to 48 (best).
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Baseline to week 15
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T-Regulatory Cells
Lasso di tempo: Mean and standard deviation represent the average of baseline and 3-month assessments.
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Treg percentage (CD4+CD25+FOXP3+ cells) within the total CD4+ population will be assessed by multicolor flow cytometry.
Cluster of differentiation 4 (CD4 ) cells are also known as T cells, the white blood cells, which fight infection and play an important role in the immune system.
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Mean and standard deviation represent the average of baseline and 3-month assessments.
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Treg Suppression
Lasso di tempo: Baseline to 3 months post treatment for a total of two years from baseline
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Treg suppressive function of T-effector (Teff) cells will be assessed by [3H]-thymidine incorporation.
3H-thymidine is a radioactive nucleoside that is incorporated into a commonly used assay to measure lymphocyte proliferation.
Correlation between changes in the rate of disease progression and the Treg percentage and function will be determined by Spearman's correlation analysis.
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Baseline to 3 months post treatment for a total of two years from baseline
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T Helper Cells Type 1 (Th1) Lymphocytes
Lasso di tempo: Baseline to 3 months post-treatment for a total of two years from baseline
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The percentage of Tregs, Th1 lymphocytes, assessed by multicolor flow cytometry.
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Baseline to 3 months post-treatment for a total of two years from baseline
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Pulmonary FVC - Exploratory Measure - Percent of Predicted FVC
Lasso di tempo: Mean and standard deviation of the values from baseline and 3 months.
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FVC (Forced Vital Capacity).
Reduction of pulmonary function is the primary source of morbidity and mortality in ALS.
FVC testing will be used to monitor respiratory function.
FVC measures the amount of air which can be forcibly exhaled from the lungs after taking the deepest breath possible.
The intent is to report the percent of predicted FVC value.
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Mean and standard deviation of the values from baseline and 3 months.
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Pulmonary MIP - Exploratory Measure
Lasso di tempo: At Baseline and at 3 months intervals, up to two years from baseline (or as long as participant is involved in the study).
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MIP (Maximum Inspiratory Pressure) measures the strength of muscles used during inspiration and assessed due to decreased pulmonary function resulting in a primary source of ALS morbidity and mortality.
MIP is the lowest pressure developed during a forceful inspiration against an occluded airway, measured with a device during maximal inspiration from 0 (worst) to 100 (best) and recorded as a number with the units, cm H2O (centimeters of water).
Declining MIP indicates worsening of pulmonary function and maintenance of MIP over time indicates the goal of sufficient/stable respiratory strength.
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At Baseline and at 3 months intervals, up to two years from baseline (or as long as participant is involved in the study).
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Need for Tracheostomy- Exploratory Measure
Lasso di tempo: Baseline to 3 months post-treatment
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Number of patients requiring a tracheostomy.
Patients undergoing an elective, prophylactic or required tracheostomy is performed when a patient may not maintain adequate ventilation with non-invasive ventilation [such as bilevel positive airway pressure (BIPAP) or average volume-assured pressure support (AVAPS)], or could not produce adequate cough with a cough assist device to manage their secretions.
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Baseline to 3 months post-treatment
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Pulmonary FVC - Exploratory Measure
Lasso di tempo: Baseline to 3 months post-treatment for a total of two years from baseline
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FVC (Forced Vital Capacity).
Reduction of pulmonary function is the primary source of morbidity and mortality in ALS.
FVC testing will be used to monitor respiratory function.
FVC measures the amount of air which can be forcibly exhaled from the lungs after taking the deepest breath possible; values less than 75% are indicative of the need for intervention and/or monitoring and optimal FVC values are greater than 76%.
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Baseline to 3 months post-treatment for a total of two years from baseline
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Stanley H Appel, MD, Houston Methodist Neurological Institute
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Malattie neuromuscolari
- Malattie metaboliche
- Malattie Neurodegenerative
- Malattie del midollo spinale
- TDP-43 Proteinopatie
- Carenze di proteostasi
- Malattia del motoneurone
- Malattie nutrizionali e metaboliche
- Sclerosi laterale amiotrofica
- Peptidi
- Aminoacidi, peptidi e proteine
- Proteine
- Fattori biologici
- Peptidi e proteine di segnalazione intercellulare
- Citochine
- Interleuchi
- Linfokine
- Interleuchina-2
Altri numeri di identificazione dello studio
- Pro00013616
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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