T-regulerende cellen bij amyotrofische laterale sclerose
Uitbreiding en infusie van T-regulerende cellen bij amyotrofische laterale sclerose
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Deze pilootstudie zal bestaan uit 4 ALS-proefpersonen die 4 infusies van autologe geëxpandeerde Tregs zullen ondergaan met gelijktijdige subcutane injecties van IL-2 (2 x 105 IE/m2) 3 keer per week gedurende 52 weken of ten minste tot het moment waarop tussentijdse analyses kunnen worden uitgevoerd. bevestigt of ontkent het voordeel ervan.
Tijdens de inschrijvingsperiode zullen maximaal vier proefpersonen worden gerekruteerd uit patiënten die bij onze kliniek bekend zijn voor screening, basislijnmetingen en leukaferese. De productie van Treg-cellen zal worden uitgevoerd in een GMP-laboratorium. De eerste proefpersoon krijgt een infuus van zijn geëxpandeerde Tregs (1x106/kg) met gelijktijdige subcutane IL-2-injecties (2 x 105 IE/m2) 25 dagen (+/- 2 dagen) na leukaferese. De 2e proefpersoon begint nadat de eerste proefpersoon de eerste 4 weken heeft voltooid en gedurende deze periode geen ongewenste effecten heeft ondervonden. Zodra proefpersonen #1 en #2 de eerste 4 weken hebben voltooid en er geen toxische gebeurtenissen hebben plaatsgevonden, zullen ze daarom als veilig voorbij de eerste mijlpaal worden beschouwd en zal proefpersoon #3 met infusies beginnen. Nadat proefpersoon #3 de eerste 4 weken zonder ongewenste effecten heeft voltooid, kan proefpersoon #4 beginnen met infusies met het onderstaande aangepaste schema:
De 4e proefpersoon zal eens in de vier weken (+/- 2 dagen) een infusie van autoloog geëxpandeerd Tregs ondergaan voor een totaal van vier infusies, met gelijktijdige subcutane injecties van IL-2 (2 x 105 IE/m2) 3 keer per week. Bovendien zal proefpersoon #4 4 weken voor zijn eerste autologe Treg-infusie beginnen met subcutane IL-2-injecties. Een extra kantoorbezoek vindt 2 weken na het starten van IL-2 plaats voor klinische evaluatie, scoren en bloedafname. Kantoorbezoeken zullen vervolgens om de twee weken worden voltooid terwijl de proefpersoon Treg-infusies krijgt voor klinische evaluatie, scoren en bloedafnames. Vervolgens zal de proefpersoon eenmaal per maand gedurende een jaar in totaal op kantoorbezoeken worden gezien voor klinische evaluatie, scores en bloedafnames.
Bovendien zullen proefpersonen #1, 2 en 3 de leukaferese herhalen (volgens een apart protocol) en Treg-infusies ondergaan volgens het gewijzigde schema van elke 4 weken, met gelijktijdige subcutane injecties van IL-2 (2 x 105 IE/m2)3 keer per week. De proefpersonen worden gebeld op dag 7 en 21. Kantoorbezoeken zullen worden voltooid op de dag na infusies en om de twee weken terwijl de proefpersonen Treg-infusies ondergaan voor klinische evaluatie, scoren en bloedafnames. De proefpersonen zullen vervolgens één keer per maand worden gezien tijdens kantoorbezoeken gedurende een jaar in totaal vanaf hun eerste basisbezoek voor klinische evaluatie, scores en bloedafnames
Maandelijkse tussentijdse analyses zullen de proefpersonen volgen met behulp van gevalideerde ALS-schalen zoals de ALSFRS-R en Appel-schaal, die spierkracht en disfunctie, activiteiten van het dagelijks leven en longfunctie omvatten. De analyses omvatten ook tussentijdse medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, ECG indien geïndiceerd, veiligheidslaboratoria (zoals CBC, chemie, leverfunctie, T4 en TSH) evenals meer technische onderzoekslaboratoria zoals T Regulatory Cell, Th1- en Th17-tellingen, FoxP3 RNA-expressie en Treg-onderdrukkingstesten. Een PT/PTT wordt alleen uitgevoerd als de patiënt een abnormaal stollingsresultaat heeft bij baseline of als de patiënt antistollingstherapie krijgt.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030
- Methodist Neurological Institute
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd 18 jaar of ouder.
- Sporadische of familiale ALS gediagnosticeerd als mogelijk, laboratoriumondersteund waarschijnlijk, waarschijnlijk of definitief zoals gedefinieerd door herziene El Escorial-criteria (bijlage 1).
- Proefpersonen mogen gedurende ten minste 30 dagen geen riluzol hebben ingenomen of gedurende ten minste 30 dagen een stabiele dosis riluzol hebben ingenomen (riluzol-naïeve proefpersonen zijn toegestaan in het onderzoek).
- In staat om geïnformeerde toestemming te geven en procesprocedures te volgen.
- Geografisch toegankelijk voor de site.
- Vrouwen mogen niet zwanger kunnen worden (bijv. postmenopauzaal, chirurgisch steriel of met behulp van adequate anticonceptiemethoden) voor de duur van het onderzoek en drie maanden na voltooiing van het onderzoek. Adequate anticonceptie omvat: onthouding, hormonale anticonceptie (orale anticonceptie, geïmplanteerde anticonceptie, geïnjecteerde anticonceptie of andere hormonale (bijvoorbeeld pleister of anticonceptiering) anticonceptie), spiraaltje (IUD) gedurende ≥ 3 maanden, barrièremethode in combinatie met zaaddodend middel , of een andere geschikte methode.
- Proefpersonen moeten ermee instemmen om 30 dagen vóór de bloedafname geen levende verzwakte vaccins (inclusief seizoensgriepvaccin) in te nemen.
- Beschikbaar autoloog Tregs-product met meer dan of gelijk aan 50% expressie van CD4, CD25 en FoxP3 bepaald door flow-cytometrie.
- Onderwerpen moeten eerder zijn geëvalueerd en klinisch gevolgd door een neuromusculaire specialist van het Houston Methodist Neurological Institute
- Normaal alanine-aminotransferaseniveau (ALT)
- Normaal serumcreatininegehalte
Uitsluitingscriteria:
- Voorafgaand gebruik van celtherapieën
- Gelijktijdig gebruik van andere experimentele ALS-therapieën
- Zwanger of borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden of een zwangerschap van een partner te plannen.
- Andere onstabiele medische of psychiatrische ziekte
- Bekende immuundeficiëntie of voorgeschiedenis van lymfoom of leukemie
- Geschiedenis van lymfopenie.
- Geschiedenis van verworven of overgeërfd immuundeficiëntiesyndroom, waaronder leukopenie.
- Geschiedenis van ernstige onbehandelde chronische obstructieve slaapapneu.
- FVC minder dan 50% voorspeld bij screening.
- Blootstelling aan een ander middel dat momenteel wordt onderzocht voor de behandeling van personen met ALS (off-label gebruik of onderzoek) binnen 30 dagen na het basislijnbezoek.
- De aanwezigheid van een onstabiele psychiatrische ziekte, cognitieve stoornissen of dementie die het vermogen van de proefpersoon om geïnformeerde toestemming te geven zou verminderen, volgens het oordeel van de PI, of een geschiedenis van misbruik van werkzame stoffen in het voorgaande jaar.
- Klinisch significante voorgeschiedenis van cardiale, oncologische, lever- of nierdisfunctie of andere medisch significante ziekte.
- De aanwezigheid van een immunologische of auto-immuunziekte
- Ernstige cardiale disfunctie klinisch gedefinieerd, of als een linkerventrikelejectiefractie van minder dan 40% van de voorspelde of abnormale ECG-bevindingen.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Behandelingsarm
Alle proefpersonen werden opgenomen in de ene arm bestaande uit infusies van autologe T-regulerende lymfocyten met een dosis van 1x10 tot de zesde/kg en subcutane injecties van Interleukine-2 met een dosis van 2x10 tot de vijfde IE/m2 driemaal per week.
|
intraveneuze toediening van autologe T-regulerende lymfocyten in een dosis van 1x10 tot de zesde /kg.
Subcutaan Interleukine-2 in een dosis van 2x10 tot de vijfde IE/m2, driemaal per week.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Number of Participants With Treatment-related Adverse Events as Assessed by Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v4.0) & Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).
Tijdsspanne: Adverse events related to Treg infusions at Baseline to up to two years or study participation, whichever is occurs first.
|
Adverse events and serious adverse events related to Treg infusions were monitored throughout the study.
|
Adverse events related to Treg infusions at Baseline to up to two years or study participation, whichever is occurs first.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Appel ALS (AALS) Scale/Grading
Tijdsspanne: Baseline and at week 15
|
The AALS is a published, validated instrument based on objective testing in five categories (bulbar, respiratory function, arm and leg function, and muscle strength) with scores ranging from 30 (normal) to 164 (maximally impaired).
|
Baseline and at week 15
|
|
ALSFRS-R (Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised)
Tijdsspanne: Baseline to week 15
|
The ALSFRS-R (ALS Functional Rating Scale-Revised) is an orally administered validated instrument using an ordinal rating scale used to determine the a person's assessment of their capability and independence in 12 functional activities based on 10 questions related to motor, bulbar and respiratory function.
Participants are asked to rate his/her impression of function regarding writing, self care, climbing stairs, and breathing.
Each task is rated on a five-point scale from 0 = can't do to 4 = normal ability resulting in an overall score of 0 (worst) to 48 (best).
|
Baseline to week 15
|
|
T-Regulatory Cells
Tijdsspanne: Mean and standard deviation represent the average of baseline and 3-month assessments.
|
Treg percentage (CD4+CD25+FOXP3+ cells) within the total CD4+ population will be assessed by multicolor flow cytometry.
Cluster of differentiation 4 (CD4 ) cells are also known as T cells, the white blood cells, which fight infection and play an important role in the immune system.
|
Mean and standard deviation represent the average of baseline and 3-month assessments.
|
|
Treg Suppression
Tijdsspanne: Baseline to 3 months post treatment for a total of two years from baseline
|
Treg suppressive function of T-effector (Teff) cells will be assessed by [3H]-thymidine incorporation.
3H-thymidine is a radioactive nucleoside that is incorporated into a commonly used assay to measure lymphocyte proliferation.
Correlation between changes in the rate of disease progression and the Treg percentage and function will be determined by Spearman's correlation analysis.
|
Baseline to 3 months post treatment for a total of two years from baseline
|
|
T Helper Cells Type 1 (Th1) Lymphocytes
Tijdsspanne: Baseline to 3 months post-treatment for a total of two years from baseline
|
The percentage of Tregs, Th1 lymphocytes, assessed by multicolor flow cytometry.
|
Baseline to 3 months post-treatment for a total of two years from baseline
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Pulmonary FVC - Exploratory Measure - Percent of Predicted FVC
Tijdsspanne: Mean and standard deviation of the values from baseline and 3 months.
|
FVC (Forced Vital Capacity).
Reduction of pulmonary function is the primary source of morbidity and mortality in ALS.
FVC testing will be used to monitor respiratory function.
FVC measures the amount of air which can be forcibly exhaled from the lungs after taking the deepest breath possible.
The intent is to report the percent of predicted FVC value.
|
Mean and standard deviation of the values from baseline and 3 months.
|
|
Pulmonary MIP - Exploratory Measure
Tijdsspanne: At Baseline and at 3 months intervals, up to two years from baseline (or as long as participant is involved in the study).
|
MIP (Maximum Inspiratory Pressure) measures the strength of muscles used during inspiration and assessed due to decreased pulmonary function resulting in a primary source of ALS morbidity and mortality.
MIP is the lowest pressure developed during a forceful inspiration against an occluded airway, measured with a device during maximal inspiration from 0 (worst) to 100 (best) and recorded as a number with the units, cm H2O (centimeters of water).
Declining MIP indicates worsening of pulmonary function and maintenance of MIP over time indicates the goal of sufficient/stable respiratory strength.
|
At Baseline and at 3 months intervals, up to two years from baseline (or as long as participant is involved in the study).
|
|
Need for Tracheostomy- Exploratory Measure
Tijdsspanne: Baseline to 3 months post-treatment
|
Number of patients requiring a tracheostomy.
Patients undergoing an elective, prophylactic or required tracheostomy is performed when a patient may not maintain adequate ventilation with non-invasive ventilation [such as bilevel positive airway pressure (BIPAP) or average volume-assured pressure support (AVAPS)], or could not produce adequate cough with a cough assist device to manage their secretions.
|
Baseline to 3 months post-treatment
|
|
Pulmonary FVC - Exploratory Measure
Tijdsspanne: Baseline to 3 months post-treatment for a total of two years from baseline
|
FVC (Forced Vital Capacity).
Reduction of pulmonary function is the primary source of morbidity and mortality in ALS.
FVC testing will be used to monitor respiratory function.
FVC measures the amount of air which can be forcibly exhaled from the lungs after taking the deepest breath possible; values less than 75% are indicative of the need for intervention and/or monitoring and optimal FVC values are greater than 76%.
|
Baseline to 3 months post-treatment for a total of two years from baseline
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Stanley H Appel, MD, Houston Methodist Neurological Institute
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het centrale zenuwstelsel
- Ziekten van het zenuwstelsel
- Neuromusculaire aandoeningen
- Metabole ziekten
- Neurodegeneratieve ziekten
- Ziekten van het ruggenmerg
- TDP-43 Proteïnopathieën
- Proteostase-tekortkomingen
- Motor Neuron Ziekte
- Voedings- en stofwisselingsziekten
- Amyotrofische laterale sclerose
- Peptiden
- Aminozuren, peptiden en eiwitten
- Eiwitten
- Biologische factoren
- Intercellulaire signaalpeptiden en eiwitten
- Cytokines
- Interleukins
- Lymfokines
- Interleukine-2
Andere studie-ID-nummers
- Pro00013616
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .