Durvalumab 和 Vicineum 在先前接受过卡介苗 (BCG) 治疗的高级别非肌肉浸润性膀胱癌受试者中的应用

• 纳入标准：

• 患者必须经过 NCI 病理学实验室的组织学或细胞学确认为膀胱的高级非肌肉浸润性尿路上皮（移行细胞癌），如下所示：

  • 伴或不伴乳头状瘤的原位癌 (CIS)
  • 基于在研究治疗初始剂量后 12 周内进行的活检/TURBT 的高级别 Ta 或 T1 疾病。 如果需要多次膀胱活检/TURBT 来确认资格，则最后一次膀胱活检与研究治疗初始剂量的时间必须在 12 周内。
  • 单次 BCG 诱导疗程（6 剂中至少 5 剂）后 TURBT 持续性 T1 高级别疾病的患者也可能有资格参加本试验，前提是研究者认为患者手术不适合膀胱切除术或患者拒绝膀胱切除术.
• 患有由泌尿肿瘤学会和 FDA 定义的 BCG 无反应疾病的受试者：受试者必须接受至少两个疗程的膀胱内 BCG（6 次诱导剂量中的至少 5 次和 3 次维持剂量中的至少 2 次）维持方案或至少 2 剂重复诱导疗程）。 请注意上述持续性 T1 疾病的例外情况。 受试者可能已经接受的先前 BCG 的数量没有上限。
• 符合上述资格标准的患者必须在入组后一年内接受最后一剂 BCG。
• 研究者必须证明他/她认为受试者在进入研究时不会从额外的 BCG 治疗中获益。
• 签署知情同意书 (ICF) 时年龄 >= 18 岁。 因为目前没有关于在患者中使用 Vicineum 与 durvalumab 联合使用的剂量或不良事件数据
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1

• 足够的器官和骨髓功能定义如下：

  • 血红蛋白 >= 9.0 克/分升
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L（> 1500 每毫米^3）
  • 血小板计数 >= 75 x 10^9/L（>75,000 每毫米^3）
  • 血清胆红素小于或等于 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) 小于或等于 2.5 x 机构 ULN

  • 根据 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率，肌酐 CL > 40 mL/min：

    • 男性：肌酐 CL (mL/min) = (体重 (kg) x (140 - 年龄))/72 x 血清肌酐 (mg/dL)
    • 女性：肌酐 CL (mL/min)= (体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85 )/72 x 血清肌酐 (mg/dL)

• 女性受试者必须是无生育能力（即下文所述的绝经后）或手术绝育史（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或必须在进入研究时血清妊娠试验呈阴性。

  • 女性
  • 如果女性 >= 50 岁在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间、末次月经 >1 年前出现放射诱发的绝经或化疗诱发的绝经，则将被视为绝经后最后一次月经 >1 年前
• Vicineum 和 durvalumab 对发育中的人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，所有性活跃的受试者同意在接受研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后的 120 天内使用屏障避孕（即避孕套）。 有生育能力的女性受试者和性伴侣为 WOCBP 的男性受试者同意在接受研究治疗期间以及最后一次研究治疗剂量后的 4 个月内使用屏障避孕和第二种避孕方式。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 在执行任何协议相关程序之前获得受试者的书面知情同意
• 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
• 体重 > 30 公斤

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 针对心率校正的 QT 间期 >=470 毫秒。 （检测到的任何具有临床意义的异常都需要三次心电图结果和使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正心率的平均 QT 间期 >=470 毫秒，根据 3 次心电图计算。）
• 归因于与 Vicineum 或 durvalumab 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。 尿路感染 (UTI) 被排除在治疗的排除标准之外，除非它们是 3 级或更高级别。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为不知道 Vicineum 和/或 durvalumab 是否有任何致畸作用。 在哺乳期的母亲中，应停止母乳喂养，因为这些药物可能有继发于母亲治疗的哺乳期婴儿不良事件的潜在风险。
• 任何先前使用 PD1 或 PD-L1 抑制剂的治疗，包括 durvalumab
• 在过去 2 年的治疗中（例如， 上尿路移行细胞癌、尿道尿路上皮癌）。
• 患有肾积水的受试者，除了肾积水长期存在的受试者（即，早于 CIS、Ta 或 T1 的诊断超过 2 年）并且筛选时的诊断评估显示没有肿瘤导致肾积水的证据。
• 任何其他抗癌疗法（例如，化学疗法、生物疗法、免疫疗法、靶向疗法、内分泌疗法、放射疗法、膀胱内疗法、研究药物）在研究疗法首次给药后 28 天内（对于亚硝基脲或丝裂霉素 C，则在 6 周内）除了允许在首次研究治疗剂量前 28 天至 14 天进行的单次膀胱内化疗。
• 受试者在首次接受研究治疗之前 2 年内被诊断患有另一种恶性肿瘤，但浅表性皮肤癌、主动监测中的局限性前列腺癌或局限性实体瘤被认为通过手术治愈且未接受全身抗癌治疗且预计不会发生在接下来的 2 年内需要抗癌治疗，即受试者可能正在接受研究治疗。
• 在第一次给予 durvalumab 之前 28 天内当前或之前使用免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 mg/天的泼尼松或等效皮质类固醇。

• 活动性或先前记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如 结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿性多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。 以下是此标准的例外情况：

  • 患有白斑或脱发的受试者
  • 患有甲状腺功能减退症的受试者（例如 桥本综合症后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性疾病的受试者可以包括在内，但只能在与首席研究员协商后
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 原发性免疫缺陷病史。
• 同种异体器官移植史。
• 对 durvalumab 或任何赋形剂过敏史
• 对 Vicineum 或其成分过敏史
• 活动性结核感染（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及 PPD 检测（如果有指征））、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 阳性结果、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV 1 阳性） /2 抗体）。 HIV 患者被排除在参与该临床试验之外，因为他们的免疫缺陷会混淆不良事件的评估，从而阻碍实现主要目标。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的受试者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的受试者才有资格。
• 软脑膜癌病史
• 在第一次服用 Vicineum 或 durvalumab 之前 30 天内收到减毒活疫苗接种
• 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况
• 癫痫发作不受控制的受试者

• 先前抗癌治疗中任何未解决的毒性 NCI CTCAE 等级 >=2，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外

  • 在与首席研究员协商后，将根据个案对具有 >=2 级神经病变的受试者进行评估。
  • 只有在与首席研究员协商后，才可以纳入具有不可逆毒性的受试者，这些受试者不会被合理地预期会因使用 durvalumab 治疗而加剧。