Durvalumab og Vicineum hos personer med højgradig ikke-muskelinvasiv blærekræft, der tidligere er behandlet med Bacillus Calmette-Guerin (BCG)

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet af NCI Laboratory of Pathology som højgradigt ikke-muskelinvasivt urothelial (overgangscellecarcinom) i blæren som følger:

  • Carcinoma-in-situ (CIS) med eller uden papillære tumorer
  • Højgradig Ta- eller T1-sygdom baseret på en biopsi/TURBT udført inden for 12 uger efter den indledende dosis af undersøgelsesbehandlingen. Hvis der kræves flere blærebiopsier/TURBT'er for at bekræfte egnethed, skal tidspunktet for den sidste blærebiopsi til den indledende dosis af undersøgelsesbehandlingen være inden for 12 uger.
  • Patienter med vedvarende T1 højgradig sygdom på TURBT efter et enkelt induktionsforløb med BCG (mindst 5 ud af 6 doser) kan også være berettiget til dette forsøg, forudsat at patienten er kirurgisk uegnet til cystektomi som vurderet af investigator, eller patienten afslår cystektomi .
• Forsøgspersoner med ikke-reagerende BCG-sygdom som defineret af Society of Urologic Oncology og FDA: Forsøgspersoner skal have modtaget mindst to forløb med intravesikal BCG (mindst 5 ud af 6 induktionsdoser af BCG og mindst 2 ud af 3 vedligeholdelsesdoser af BCG under en vedligeholdelsesregime eller mindst 2 doser af et gentaget induktionskursus). Bemærk venligst undtagelsen ovenfor for vedvarende T1-sygdom. Der er ingen øvre grænse for mængden af ​​tidligere BCG et forsøgsperson kan have modtaget.
• Patienter, der har opfyldt berettigelseskriteriet ovenfor, skal have modtaget sidste BCG-dosis inden for et år efter tilmelding.
• Investigator skal dokumentere, at han/hun mener, at forsøgspersonen ikke ville have gavn af yderligere BCG-behandling på tidspunktet for studiestart.
• Alder >= 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF). Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​Vicineum i kombination med durvalumab til patienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1

• Tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 pr. mm^3)
  • Blodpladeantal >= 75 x 10^9/L (>75.000 pr. mm^3)
  • Serumbilirubin mindre end eller lig med 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) mindre end eller lig med 2,5 x institutionel ULN

  • Kreatinin CL>40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance:

    • Mænd: Kreatinin CL (mL/min) = (Vægt (kg) x (140 - Alder))/72 x serumkreatinin (mg/dL)
    • Hunner: Kreatinin CL (mL/min)= (Vægt (kg) x (140 - Alder) x 0,85 )/72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Kvindelige forsøgspersoner skal enten være af ikke-reproduktionsdygtigt potentiale (dvs. postmenopausal som beskrevet nedenfor) ELLER kirurgisk sterilisation i anamnesen (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller skal have en negativ serumgraviditetstest ved studiestart.

  • Kvinder
  • Kvinder >= 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, havde strålingsinduceret overgangsalder med sidste menopause for >1 år siden eller haft kemoterapi-induceret overgangsalder med sidste menstruation for >1 år siden
• Virkningerne af Vicineum og durvalumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund accepterer alle seksuelt aktive forsøgspersoner at bruge barriereprævention (dvs. kondomer), mens de modtager undersøgelsesbehandling og i 120 dage efter deres sidste dosis undersøgelsesbehandling. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner, hvis seksuelle partnere er WOCBP, accepterer at bruge barriereprævention og en anden form for prævention, mens de modtager undersøgelsesbehandling og i 4 måneder efter deres sidste dosis undersøgelsesbehandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Skriftligt informeret samtykke indhentet fra forsøgspersonen før udførelse af protokolrelaterede procedurer
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
• Kropsvægt > 30 kg

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >=470 ms. (Enhver detekteret klinisk signifikant abnormitet kræver tredobbelte EKG-resultater og et gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >=470 ms beregnet ud fra 3 EKG'er.)
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Vicineum eller durvalumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Urinvejsinfektioner (UVI) er udelukket fra at være et udelukkelseskriterium for behandling, medmindre de er grad 3 eller højere.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi det er ukendt, om Vicineum og/eller durvalumab har nogen teratogene virkninger. Hos ammende mødre bør amning afbrydes, da disse lægemidler kan have en potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen.
• Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab
• Bevis for ikke-blære urothelial (overgangscelle) carcinom ved biopsi, cytologi eller radiologisk billeddannelse inden for de seneste 2 års behandling (f.eks. øvre traktat overgangscellecarcinom, urethral urothelial carcinom).
• Individer med hydronefrose, bortset fra de personer, hvor hydronefrose har været langvarig (dvs. går forud for diagnosen CIS, Ta eller T1 med mere end 2 år), og diagnostisk evaluering ved screening viser ingen tegn på tumor, der forårsager hydronefrosen.
• Enhver anden kræftbehandling (f.eks. kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, målrettet terapi, endokrin terapi, strålebehandling, intravesikal terapi, forsøgsmiddel) inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesterapi (og inden for 6 uger for nitrosourea eller mitomycin C) andet end en enkelt dosis intravesikal kemoterapi, som er tilladt mellem 28 dage og 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersonen har en diagnose af en anden malignitet inden for 2 år før den første dosis af undersøgelsesbehandling, bortset fra overfladisk hudkræft, lokaliseret prostatacancer ved aktiv overvågning eller lokaliserede solide tumorer, der anses for helbredet ved kirurgi og ikke behandlet med systemisk anticancerterapi og forventes ikke at kræve kræftbehandling inden for de næste 2 år, dvs. mens forsøgspersonen kan tage undersøgelsesbehandling.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af durvalumab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid.

• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

  • Personer med vitiligo eller alopeci
  • Personer med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonal erstatning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Forsøgspersoner uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med den primære investigator
  • Personer med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Anamnese med primær immundefekt.
• Historie om allogen organtransplantation.
• Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab eller ethvert hjælpestof
• Anamnese med overfølsomhed over for Vicineum eller dets komponenter
• Aktiv infektion med tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og PPD-test, hvis indiceret), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat, hepatitis C eller human immundefektvirus (positiv HIV 1) /2 antistoffer). Patienter med HIV er udelukket fra at deltage i dette kliniske forsøg, fordi deres immundefekt ville forvirre evalueringen af ​​bivirkninger, som ville hindre opfyldelsen af ​​det primære mål. Personer med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
• Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før den første dosis Vicineum eller durvalumab
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Personer med ukontrollerede anfald

• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade >=2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne

  • Forsøgspersoner med grad >=2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med den primære investigator.
  • Forsøgspersoner med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med den primære investigator.