Durvalumab és Vicineum magas fokú, nem izom-invazív hólyagrákban szenvedő betegeknél, akiket korábban Bacillus Calmette-Guerinnel (BCG) kezeltek

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• A betegeket az NCI Patológiai Laboratóriumának szövettani vagy citológiailag igazolnia kell, hogy a hólyag magas fokú nem izom-invazív uroteliális (átmeneti sejtes karcinóma) a hólyag, az alábbiak szerint:

  • Carcinoma in situ (CIS) papilláris daganatokkal vagy anélkül
  • A vizsgálati kezelés kezdeti dózisát követő 12 héten belül elvégzett biopszián/TURBT-n alapuló magas fokú Ta vagy T1 betegség. Ha több hólyagbiopsziára/TURBT-re van szükség az alkalmasság megerősítéséhez, az utolsó hólyagbiopsziát a vizsgálati kezelés kezdeti dózisáig 12 héten belül kell elvégezni.
  • A BCG egyszeri indukciós kezelését követően (6/6 dózisból legalább 5) TURBT-kezelésben szenvedő, tartós T1 betegségben szenvedő betegek szintén részt vehetnek ebben a vizsgálatban, feltéve, hogy a beteg műtétileg alkalmatlan a cystectomiára, amint azt a vizsgáló megállapította, vagy a beteg elutasítja a cisztektómiát. .
• BCG-re nem reagáló betegségben szenvedő betegek az Urológiai Onkológiai Társaság és az FDA meghatározása szerint: Az alanyoknak legalább két intravesicalis BCG-kúrát kell kapniuk (6 indukciós BCG-dózisból legalább 5-öt és 3-ból legalább 2 fenntartó BCG-dózist egy fenntartó kezelés vagy legalább 2 adag ismételt indukciós kúra). Kérjük, vegye figyelembe a fenti kivételt a tartós T1 betegség esetén. Nincs felső határa az alany által korábban kapott BCG mennyiségének.
• Azoknak a betegeknek, akik megfeleltek a fenti jogosultsági feltételeknek, az utolsó BCG adagot a felvételt követő egy éven belül kell megkapniuk.
• A vizsgálónak dokumentálnia kell, hogy úgy véli, hogy a vizsgálati alany a vizsgálatba való belépés időpontjában nem részesülne további BCG-kezelésből.
• Életkor >= 18 év a tájékozott hozzájárulási űrlap (ICF) aláírásakor. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok a Vicineum és a durvalumab kombinációs alkalmazásáról az adagolásról vagy a mellékhatásokról.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1

• Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin >= 9,0 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500/mm^3)
  • Thrombocytaszám >= 75 x 10^9/L (>75 000/mm^3)
  • A szérum bilirubin szintje a normál intézményi felső határának (ULN) legfeljebb 1,5-szerese.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) kisebb vagy egyenlő, mint az intézményi ULN 2,5-szerese

  • Kreatinin CL>40 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához:

    • Férfiak: kreatinin CL (mL/perc) = (súly (kg) x (140 - életkor))/72 x szérum kreatinin (mg/dl)
    • Nők: Kreatinin CL (mL/perc) = (Tömeg (kg) x (140 - életkor) x 0,85 )/72 x szérum kreatinin (mg/dl)

• A női alanyoknak vagy nem szaporodási potenciállal (vagyis posztmenopauzában lévőnek, az alábbiak szerint) kell lenniük, VAGY az anamnézisben szereplő műtéti sterilizáció (hiszterectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy kétoldali peteeltávolítás), vagy a vizsgálatba való belépéskor negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük.

  • Nők
  • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes külső hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt az utolsó menstruációval több mint 1 éve, vagy kemoterápia okozta menopauza volt. > 1 éve volt az utolsó mensze
• A Vicineum és a durvalumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt minden szexuálisan aktív alany beleegyezik abba, hogy fogamzásgátlást (azaz óvszert) használjon a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig. A fogamzóképes korú női alanyok és a WOCBP szexuális partnereikkel rendelkező férfi alanyok beleegyeznek abba, hogy a vizsgálati kezelés alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően 4 hónapig a fogamzásgátlás gátlását és a fogamzásgátlás egy második formáját alkalmazzák. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• A vizsgálati alanytól kapott írásos beleegyezés a protokollal kapcsolatos eljárások végrehajtása előtt
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.
• Testtömeg > 30 kg

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• A pulzusszámra korrigált QT-intervallum Fridericia képletével (QTcF) >=470 ms. (Bármilyen klinikailag szignifikáns eltéréshez háromszori EKG-eredményre és a Fridericia-képlet alapján korrigált átlagos QT-intervallumra van szükség (QTcF) >=470 ms, 3 EKG-ból számítva.)
• A Vicineumhoz vagy a durvalumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb szereknek tulajdonított allergiás reakciók.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. A húgyúti fertőzések (UTI) nem tartoznak a kezelés kizárási kritériumai közé, hacsak nem 3. vagy magasabb fokozatúak.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert nem ismert, hogy a Vicineumnak és/vagy a durvalumabnak van-e teratogén hatása. Szoptató anyáknál a szoptatást fel kell függeszteni, mivel ezek a gyógyszerek a szoptatott csecsemőknél az anya kezeléséből adódó mellékhatások potenciális kockázatával járhatnak.
• Bármilyen korábbi kezelés PD1 vagy PD-L1 gátlóval, beleértve a durvalumabot is
• Nem hólyag-uroteliális (átmeneti sejtes) karcinóma bizonyítéka biopsziával, citológiával vagy radiológiai képalkotással a kezelés elmúlt 2 évében (pl. felső traktus átmeneti sejtes karcinóma, urethralis uroteliális karcinóma).
• Hydronephrosisban szenvedő alanyok, kivéve azokat az alanyokat, akiknél a hydronephrosis régóta fennáll (azaz több mint 2 évvel megelőzte a CIS, Ta vagy T1 diagnózisát), és a szűrés során végzett diagnosztikai értékelés nem mutat bizonyítékot a hidronephrosist okozó daganatra.
• Bármilyen más rákellenes terápia (pl. kemoterápia, biológiai terápia, immunterápia, célzott terápia, endokrin terápia, sugárterápia, intravesicalis terápia, vizsgálati szer) a vizsgálati terápia első adagját követő 28 napon belül (nitrozourea vagy mitomicin C esetében pedig 6 héten belül) az intravesicalis kemoterápia egyszeri adagjától eltérő, amely a vizsgálati kezelés első dózisa előtt 28 nap és 14 nap között megengedett.
• Az alanynál a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 éven belül más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, kivéve a felületes bőrrákot, a lokális prosztatarákot aktív megfigyelés alatt, vagy a lokalizált szolid daganatokat, amelyek műtéttel gyógyultak, és nem kezelték szisztémás rákellenes terápiával, és nem várhatók. hogy a következő 2 évben rákellenes terápiára van szükség, azaz amíg az alany tanulmányi kezelést kaphat.
• Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab első adagja előtt 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot.

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség], divertikulitisz [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma vagy Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő alanyok
  • Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő betegek (pl. Hashimoto-szindróma után) stabil hormonpótlásra
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben nem aktív betegségben szenvedő alanyok is beszámíthatók, de csak a kutatóvezetővel folytatott konzultációt követően
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő alanyok
• Primer immunhiány kórtörténetében.
• Allogén szervátültetés története.
• A durvalumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Vicineummal vagy összetevőivel szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Aktív tuberkulózisfertőzés (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai anamnézist, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a PPD-tesztet, ha indokolt), hepatitis B (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény, hepatitis C vagy humán immunhiány vírus (pozitív HIV 1) /2 antitest). A HIV-fertőzött betegeket kizárják a klinikai vizsgálatból, mert immunhiányuk megzavarná a nemkívánatos események értékelését, ami akadályozná az elsődleges cél elérését. Azok az alanyok, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív alanyok csak akkor alkalmasak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• Élő, legyengített oltás a Vicineum vagy a durvalumab első adagját megelőző 30 napon belül
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
• Kontrollálatlan görcsrohamokkal rendelkező alanyok

• Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE fokozat >=2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket

  • A >=2-es fokozatú neuropátiában szenvedő alanyokat eseti alapon értékelik a vezető kutatóval való konzultációt követően.
  • Azok az alanyok, akiknél visszafordíthatatlan toxicitás ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjon a durvalumab-kezelés, csak a vizsgálatvezetővel folytatott konzultációt követően vehetők fel.