Durvalumab und Vicineum bei Patienten mit hochgradigem nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs, die zuvor mit Bacillus Calmette-Guerin (BCG) behandelt wurden

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten müssen vom NCI Laboratory of Pathology histologisch oder zytologisch als hochgradig nicht muskelinvasives Urothel (Übergangszellkarzinom) der Blase wie folgt bestätigt werden:

  • Carcinoma-in-situ (CIS) mit oder ohne papilläre Tumoren
  • Hochgradige Ta- oder T1-Erkrankung basierend auf einer Biopsie/TURBT, die innerhalb von 12 Wochen nach der Anfangsdosis der Studienbehandlung durchgeführt wurde. Wenn mehrere Blasenbiopsien/TURBTs erforderlich sind, um die Eignung zu bestätigen, muss der Zeitpunkt der letzten Blasenbiopsie bis zur Anfangsdosis der Studienbehandlung innerhalb von 12 Wochen liegen.
  • Patienten mit anhaltender hochgradiger T1-Erkrankung unter TURBT nach einer einzelnen Induktionskur mit BCG (mindestens 5 von 6 Dosen) können ebenfalls für diese Studie in Frage kommen, vorausgesetzt, der Patient ist nach Ansicht des Prüfarztes chirurgisch nicht für eine Zystektomie geeignet oder der Patient lehnt eine Zystektomie ab .
• Patienten mit einer auf BCG nicht ansprechenden Krankheit gemäß der Definition der Society of Urological Oncology und der FDA: Die Patienten müssen mindestens zwei Behandlungen mit intravesikalem BCG erhalten haben (mindestens 5 von 6 Induktionsdosen von BCG und mindestens 2 von 3 Erhaltungsdosen von BCG unter a Erhaltungstherapie oder mindestens 2 Dosen einer wiederholten Induktionstherapie). Bitte beachten Sie die obige Ausnahme für die persistierende T1-Erkrankung. Es gibt keine Obergrenze für die Menge an vorherigem BCG, die ein Proband erhalten haben darf.
• Patienten, die das oben genannte Eignungskriterium erfüllen, müssen die letzte BCG-Dosis innerhalb eines Jahres nach der Registrierung erhalten haben.
• Der Prüfarzt muss dokumentieren, dass er/sie glaubt, dass der Proband zum Zeitpunkt des Studieneintritts nicht von einer zusätzlichen BCG-Behandlung profitieren würde.
• Alter >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF). Weil derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungendaten zur Anwendung von Vicineum in Kombination mit Durvalumab bei Patienten verfügbar sind
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1

• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Hämoglobin >= 9,0 g/dl
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 pro mm^3)
  • Thrombozytenzahl >= 75 x 10^9/L (>75.000 pro mm^3)
  • Serumbilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) kleiner oder gleich 2,5 x ULN der Institution

  • Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

    • Männer: Kreatinin CL (ml/min) = (Gewicht (kg) x (140 – Alter))/72 x Serumkreatinin (mg/dL)
    • Frauen: Kreatinin CL (ml/min) = (Gewicht (kg) x (140 – Alter) x 0,85)/72 x Serumkreatinin (mg/dl)

• Weibliche Probanden müssen entweder ein nicht reproduktives Potenzial haben (d. h. postmenopausal wie unten beschrieben) ODER eine Vorgeschichte einer chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) haben oder bei Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

  • Frauen
  • Frauen >= 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation vor >1 Jahr hatten oder eine Chemotherapie-induzierte Menopause hatten mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
• Die Auswirkungen von Vicineum und Durvalumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund stimmen alle sexuell aktiven Probanden zu, während der Studienbehandlung und für 120 Tage nach ihrer letzten Dosis der Studienbehandlung Barriereverhütungsmittel (d. h. Kondome) zu verwenden. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden, deren Sexualpartner WOCBP sind, stimmen zu, während der Studienbehandlung und für 4 Monate nach ihrer letzten Dosis der Studienbehandlung Barriereverhütung und eine zweite Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
• Körpergewicht > 30 kg

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Herzfrequenzkorrigiertes QT-Intervall mit Fridericias Formel (QTcF) >=470 ms. (Alle festgestellten klinisch signifikanten Anomalien erfordern EKG-Ergebnisse in dreifacher Ausfertigung und ein mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >=470 ms, berechnet aus 3 EKGs.)
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Vicineum oder Durvalumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Harnwegsinfektionen (HWI) sind als Ausschlusskriterium für eine Behandlung ausgeschlossen, es sei denn, sie sind Grad 3 oder höher.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da nicht bekannt ist, ob Vicineum und/oder Durvalumab teratogene Wirkungen haben. Bei stillenden Müttern sollte das Stillen abgebrochen werden, da diese Medikamente das potenzielle Risiko für Nebenwirkungen beim gestillten Säugling nach der Behandlung der Mutter haben können.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab
• Nachweis eines Nicht-Blasen-Urothelkarzinoms (Übergangszellkarzinom) durch Biopsie, Zytologie oder radiologische Bildgebung innerhalb der letzten 2 Behandlungsjahre (z. Übergangszellkarzinom der oberen Harnwege, Urothelkarzinom der Harnröhre).
• Probanden mit Hydronephrose, mit Ausnahme der Probanden, bei denen die Hydronephrose seit langem besteht (d. h. mehr als 2 Jahre vor der Diagnose von CIS, Ta oder T1) und die diagnostische Untersuchung beim Screening keinen Hinweis auf einen Tumor zeigt, der die Hydronephrose verursacht.
• Jede andere Krebstherapie (z. B. Chemotherapie, biologische Therapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie, endokrine Therapie, Strahlentherapie, intravesikale Therapie, Prüfpräparat) innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studientherapie (und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C) mit Ausnahme einer Einzeldosis einer intravesikalen Chemotherapie, die zwischen 28 Tagen und 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung zulässig ist.
• Bei dem Probanden wurde innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere bösartige Erkrankung diagnostiziert, mit Ausnahme von oberflächlichem Hautkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs unter aktiver Überwachung oder lokalisierten soliden Tumoren, die durch eine Operation als geheilt gelten und nicht mit einer systemischen Krebstherapie behandelt wurden und nicht erwartet werden um in den nächsten 2 Jahren eine Krebstherapie zu benötigen, d. h. während der Proband möglicherweise eine Studienbehandlung erhält.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids.

• Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Personen mit Vitiligo oder Alopezie
  • Personen mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil auf Hormonersatz
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Probanden ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können aufgenommen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt
  • Personen mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden
• Geschichte der primären Immunschwäche.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation.
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen Hilfsstoff
• Geschichte der Überempfindlichkeit gegen Vicineum oder seine Bestandteile
• Aktive Infektion mit Tuberkulose (klinische Untersuchung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde sowie ggf. PPD-Test umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positives HIV 1 /2 Antikörper). Patienten mit HIV sind von der Teilnahme an dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da ihre Immunschwäche die Bewertung unerwünschter Ereignisse verfälschen würde, was das Erreichen des primären Ziels behindern würde. Probanden mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Probanden, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, sind nur geeignet, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
• Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Vicineum oder Durvalumab
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Personen mit unkontrollierten Anfällen

• Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad >=2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten

  • Patienten mit einer Neuropathie Grad>=2 werden nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt von Fall zu Fall bewertet.
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt eingeschlossen werden.