Durvalumabe e vicineum em indivíduos com câncer de bexiga não invasivo de alto grau previamente tratados com bacilo Calmette-Guerin (BCG)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os pacientes devem ter confirmação histológica ou citológica pelo Laboratório de Patologia do NCI como urotelial não invasivo muscular de alto grau (carcinoma de células transicionais) da bexiga da seguinte forma:

  • Carcinoma in situ (CIS) com ou sem tumores papilares
  • Doença Ta ou T1 de alto grau com base em uma biópsia/TURBT realizada dentro de 12 semanas após a dose inicial do tratamento do estudo. Se múltiplas biópsias da bexiga/TURBTs forem necessárias para confirmar a elegibilidade, o tempo da última biópsia da bexiga para a dose inicial do tratamento do estudo deve ser dentro de 12 semanas.
  • Pacientes com doença T1 persistente de alto grau em TURBT após um único curso de indução de BCG (pelo menos 5 de 6 doses) também podem ser elegíveis para este estudo, desde que o paciente seja cirurgicamente inapto para cistectomia conforme considerado pelo investigador ou o paciente recuse a cistectomia .
• Indivíduos com doença não responsiva ao BCG, conforme definido pela Sociedade de Oncologia Urológica e FDA: Os indivíduos devem ter recebido pelo menos dois ciclos de BCG intravesical (pelo menos 5 das 6 doses de indução de BCG e pelo menos 2 das 3 doses de manutenção de BCG sob um regime de manutenção ou pelo menos 2 doses de um ciclo de indução repetido). Observe a exceção acima para doença T1 persistente. Não há limite máximo para a quantidade de BCG anterior que um indivíduo pode ter recebido.
• Os pacientes que atenderam ao critério de elegibilidade acima devem ter recebido a última dose de BCG dentro de um ano após a inscrição.
• O investigador deve documentar que acredita que o sujeito não se beneficiaria com o tratamento adicional com BCG no momento da entrada no estudo.
• Idade >= 18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE). Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso de Vicineum em combinação com durvalumabe em pacientes
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

• Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina >= 9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3)
  • Contagem de plaquetas >= 75 x 10^9/L (>75.000 por mm^3)
  • Bilirrubina sérica menor ou igual a 1,5 x limite superior normal institucional (LSN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) menor ou igual a 2,5 x LSN institucional

  • Creatinina CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina:

    • Homens: Creatinina CL (mL/min) = (Peso (kg) x (140 - Idade))/72 x creatinina sérica (mg/dL)
    • Mulheres: Creatinina CL (mL/min)= (Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85 )/72 x creatinina sérica (mg/dL)

• Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa, conforme descrito abaixo) OU história de esterilização cirúrgica (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou devem ter um teste de gravidez sérico negativo na entrada no estudo.

  • Mulheres
  • Mulheres >= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás ou menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás
• Os efeitos de Vicineum e durvalumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, todos os indivíduos sexualmente ativos concordam em usar contracepção de barreira (ou seja, preservativos) durante o tratamento do estudo e por 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino cujos parceiros sexuais são WOCBP concordam em usar contracepção de barreira e uma segunda forma de contracepção enquanto recebem o tratamento do estudo e por 4 meses após a última dose do tratamento do estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
• Consentimento informado por escrito obtido do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
• Peso corporal > 30 kg

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >=470 ms. (Qualquer anormalidade clinicamente significativa detectada requer resultados de ECG triplicados e um intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >=470 ms calculado a partir de 3 ECGs.)
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a Vicineum ou durvalumabe ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. Infecções do trato urinário (ITUs) são excluídas de ser um critério de exclusão para tratamento, a menos que sejam de grau 3 ou superior.
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque não se sabe se Vicineum e/ou durvalumabe têm algum efeito teratogênico. Em mães que amamentam, a amamentação deve ser descontinuada, pois esses medicamentos podem apresentar risco potencial de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe
• Evidência de carcinoma urotelial não vesical (células transicionais) por biópsia, citologia ou imagem radiológica nos últimos 2 anos de tratamento (p. carcinoma de células transicionais do trato superior, carcinoma uretral urotelial).
• Indivíduos com hidronefrose, exceto aqueles em que a hidronefrose é de longa data (ou seja, anterior ao diagnóstico de CIS, Ta ou T1 por mais de 2 anos) e a avaliação diagnóstica na triagem não mostra evidência de tumor causando a hidronefrose.
• Qualquer outra terapia anticancerígena (por exemplo, quimioterapia, terapia biológica, imunoterapia, terapia direcionada, terapia endócrina, radioterapia, terapia intravesical, agente experimental) dentro de 28 dias da primeira dose da terapia em estudo (e dentro de 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C) exceto uma dose única de quimioterapia intravesical que é permitida entre 28 e 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito tem um diagnóstico de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para câncer de pele superficial, câncer de próstata localizado em vigilância ativa ou tumores sólidos localizados considerados curados por cirurgia e não tratados com terapia anticancerígena sistêmica e não esperado necessitar de terapia anticancerígena nos próximos 2 anos, ou seja, enquanto o sujeito pode estar fazendo o tratamento do estudo.
• Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona ou corticosteroide equivalente.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [p. colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério:

  • Indivíduos com vitiligo ou alopecia
  • Indivíduos com hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Indivíduos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o Pesquisador Principal
  • Indivíduos com doença celíaca controlados apenas com dieta
• História de imunodeficiência primária.
• História do transplante alogênico de órgãos.
• História de hipersensibilidade ao durvalumabe ou a qualquer excipiente
• História de hipersensibilidade ao Vicineum ou seus componentes
• Infecção ativa com tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e teste de PPD, se indicado), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV 1 positivo /2 anticorpos). Os pacientes com HIV são excluídos da participação neste ensaio clínico porque sua imunodeficiência confundiria a avaliação de eventos adversos que dificultariam o alcance do objetivo primário. Indivíduos com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Indivíduos positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de Vicineum ou durvalumabe
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Indivíduos com convulsões descontroladas

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau >=2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  • Indivíduos com neuropatia de Grau >=2 serão avaliados caso a caso após consulta com o Investigador Principal.
  • Indivíduos com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o Investigador Principal.