Durvalumab y Vicineum en sujetos con cáncer de vejiga sin invasión muscular de alto grado tratados previamente con el bacilo de Calmette-Guerin (BCG)
Un estudio de fase I de un solo brazo de la combinación de Durvalumab (MEDI4736) y Vicineum (Oportuzumab Monatox, VB4-845) en sujetos con cáncer de vejiga de alto grado sin invasión muscular previamente tratados con Bacillus Calmette-Gu (SqrRoot)(Copyright ) Rin (BCG)
Antecedentes:
El cáncer de vejiga no músculo-invasivo se encuentra en las primeras etapas. Pero por lo general regresa después del tratamiento. Los medicamentos Vicineum y Durvalumab pueden ayudar al sistema inmunitario a encontrar y destruir las células cancerosas.
Objetivo:
Para evaluar si los medicamentos Durvalumab y Vicineum juntos son seguros y efectivos para tratar a las personas con cáncer de vejiga que no se ha propagado al músculo de la vejiga.
Elegibilidad:
Personas mayores de 18 años que tienen cáncer de vejiga que no se ha diseminado al músculo de la vejiga y que no se trató con Bacillus Calmette-Guerin
Diseño:
Los participantes serán evaluados con:
Historial médico
Examen físico
Análisis de sangre y orina
Muestra tumoral de cirugía previa. Si no hay uno disponible, se realizará una biopsia: se extirpa una pequeña parte del tumor.
Cistoscopia para examinar el interior de la vejiga. Esto puede incluir una biopsia o extirpación de tumores.
Tomografía computarizada o resonancia magnética: se encuentran en una máquina que toma imágenes del cuerpo.
Electrocardiograma para evaluar la función cardíaca
Los participantes recibirán Durvalumab y Vicineum en 2 fases:
Primera fase: Durvalumab cada 4 semanas y Vicineum una vez a la semana durante 3 meses
Segunda fase: Durvalumab cada 4 semanas y Vicineum una vez cada dos semanas
A los participantes se les tomarán muestras del tumor cada 3 meses. Se les realizarán análisis de sangre y orina durante todo el estudio.
Los participantes continuarán el tratamiento hasta por 2 años.
Los participantes tendrán una visita unos 30 días después de su último tratamiento. Esto incluye análisis de sangre y orina. Puede incluir una citoscopia o biopsias adicionales.
...
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
- Droga: Vicineum
- Droga: Durvalumab
- Droga: Paracetamol
- Droga: Antihistamínico
- Procedimiento: Biopsia de vejiga
- Procedimiento: TURBIO
- Procedimiento: Cistoscopia
- Prueba de diagnóstico: Citología de orina
- Prueba de diagnóstico: Electrocardiograma
- Prueba de diagnóstico: Connecticut
- Prueba de diagnóstico: Resonancia magnética
Descripción detallada
En 2016, se estima que habrá 76 960 casos nuevos de cáncer de vejiga y 16 390 muertes asociadas con el cáncer de vejiga. El cáncer de vejiga está asociado con los costos más altos entre todos los tipos de cáncer, debido a la necesidad de seguimiento y tratamiento de rutina de por vida. Aproximadamente el 70 % de los casos son cáncer de vejiga sin invasión muscular (NMIBC) en el momento de la presentación y se tratan mediante resección transuretral del tumor de vejiga (TURBT) seguida de tratamiento intravesical con BCG (Bacillus Calmette-Guerin) o mitomicina C. Sin embargo, en el contexto de una enfermedad de alto grado, estas terapias pueden volverse ineficaces con el tiempo en hasta dos tercios de los pacientes y puede ocurrir una progresión de la enfermedad a cáncer de vejiga con invasión muscular (MIBC, por sus siglas en inglés). En pacientes que presentan CIS (carcinoma in situ), las tasas de progresión son superiores al 50%. La progresión a MIBC presagia un mal resultado ya que solo el 50% de los pacientes sobrevivirán cinco años a pesar de someterse a una cistectomía radical. Claramente, existe una gran necesidad insatisfecha de opciones terapéuticas para CVNMI recurrente o progresivo.
Vicineum(TM) es una proteína de fusión recombinante, VB4-845, que contiene un fragmento de anticuerpo monocatenario humanizado específico para el antígeno de la molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM) vinculado a ETA (252-608), una forma truncada de la exotoxina A de Pseudomonas (ETA). EpCAM se sobreexpresa en la superficie de las células de carcinoma urotelial y, por lo tanto, representa un buen objetivo para que se una Vicineum(TM). En un estudio previo de fase II en pacientes refractarios a BCG o intolerantes a BCG con cáncer de vejiga de alto grado, el 16 % de los pacientes tratados con terapia de inducción y mantenimiento con Vicineum(TM) permanecieron libres de enfermedad al cabo de 1 año. Como resultado, Vicineum(TM) se está evaluando actualmente como agente único en un ensayo de fase III.
El trabajo preclínico con un fármaco llamado Proxinium, una versión anterior de Vicineum(TM), demostró un efecto abscopal y una sinergia con el uso de un inhibidor de bloqueo de puntos de control. Aunque se realizó en un modelo de NSCLC, los resultados fueron impresionantes al provocar la reducción del tumor. Durvalumab es un anticuerpo monoclonal (MAb) humano que inhibe la unión del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) (homólogo de B7 1 [B7-H1], grupo de diferenciación [CD]274) a la muerte celular programada 1 (PD-1 ; CD279) y CD80 (B7-1). Se ha demostrado que durvalumab tiene actividad contra el cáncer de vejiga urotelial metastásico avanzado cuyo tumor ha progresado durante o después de un régimen estándar basado en platino en un ensayo de fase I.
Por lo tanto, este ensayo tomará dos agentes con actividad de agente único contra el cáncer urotelial y los combinará en un ensayo de Fase I para pacientes con TVNMI de alto grado tratados previamente con BCG.
Objetivos:
Objetivos principales:
Evaluar la seguridad y tolerabilidad de durvalumab y Vicineum cuando se administran en combinación a sujetos con CVNMI de alto grado refractario a BCG
Elegibilidad:
Los sujetos deben tener un carcinoma urotelial (carcinoma de células de transición) de vejiga no invasivo de músculo de alto grado confirmado histológicamente de la siguiente manera:
Carcinoma in situ (CIS) con o sin tumores papilares
Enfermedad Ta o T1 de alto grado basada en una biopsia/TURBT realizada dentro de las 12 semanas posteriores a la dosis inicial del tratamiento del estudio. Si se requieren múltiples biopsias de vejiga/TURBT para confirmar la elegibilidad, el momento de la última biopsia de vejiga para la dosis inicial del tratamiento del estudio debe ser dentro de las 12 semanas.
Sujetos con enfermedad que no responde a BCG según la definición de la Sociedad de Oncología Urológica y la FDA: Los sujetos deben haber recibido al menos dos ciclos de BCG intravesical (al menos 5 de 6 dosis de inducción de BCG y al menos 2 de 3 dosis de mantenimiento de BCG bajo un régimen de mantenimiento o al menos 2 dosis de un ciclo de inducción repetido). Consulte la excepción a continuación para la enfermedad T1 persistente a continuación. No existe un límite superior en la cantidad de BCG anterior que un sujeto puede haber recibido.
Los pacientes con enfermedad T1 de alto grado persistente en TURBT después de un solo ciclo de inducción de BCG (al menos 5 de 6 dosis) también pueden ser elegibles para este ensayo siempre que el paciente no sea apto quirúrgicamente para la cistectomía según lo considere el investigador o el paciente rechace la cistectomía
Diseño:
Este es un estudio abierto de Fase I de la combinación de durvalumab y Vicineum en sujetos con TVNMI de alto grado tratados previamente con BCG.
Todos los sujetos recibirán Vicineum por vía intravesical y durvalumab por vía sistémica en las dosis estándar de ambos medicamentos según lo determinen los ensayos de fase II para cada fármaco, ya que no se espera un efecto sinérgico o aditivo para los eventos adversos.
Vicineum se administra en una Fase de Inducción de 12 semanas seguida de una Fase de Mantenimiento durante al menos un año con una opción para un total de hasta 2 años de tratamiento. Durante la Fase de Inducción, Vicineum se administra una vez por semana durante 12 semanas. Durante la Fase de Mantenimiento, Vicineum se administra cada dos semanas. La dosis de Vicineum es de 30 mg en 50 mL de solución salina.
Durvalumab 1500 mg se administra por vía intravenosa (IV) una vez cada 4 semanas durante 12 meses con la opción de continuar el tratamiento durante 12 meses adicionales (total de 24 meses) siempre que el paciente tolere el tratamiento y permanezca libre de CVNMI de alto grado recurrente (ver Tratamiento). Período a continuación). La dosis de durvalumab es de 1500 mg. Si la terapia de mantenimiento opcional continúa durante el segundo año, se administrarán 1500 mg de durvalumab por vía intravenosa una vez cada 3 meses para proporcionar un estímulo inmunitario.
Vicineum se administrará como monoterapia durante 1 semana seguida de tratamiento con la combinación de Vicineum y durvalumab a partir de la semana 2.
En los seis pacientes iniciales, tres sujetos a la vez se inscribirán en estas dosis y programas. La toxicidad de reducción de dosis (DLT) para cada sujeto se determinará durante el período inicial de 6 semanas en que el sujeto está en tratamiento (es decir, el período DLT). Cuando todos los sujetos de la cohorte inicial hayan estado en tratamiento durante el período DLT, se considerarán todos los datos de seguridad disponibles en las decisiones de inscribir sujetos adicionales en este nivel de dosis, o para reducir la(s) dosis de los fármacos del estudio. , basado en un diseño estándar "3 + 3". No habrá aumentos de dosis en este estudio. La dosis de durvalumab se mantendrá en 1500 mg cada 4 semanas, pudiendo reducirse la dosis de cada tratamiento intravesical de Vicineum a 20 mg si las dosis iniciales en combinación inducen DLT.
Después de los primeros seis pacientes, se inscribirán 18 sujetos adicionales con las dosis iniciales o con las dosis reducidas (si DLT resultó en los primeros 6 pacientes) para obtener datos de seguridad adicionales, datos de biomarcadores y actividad antitumoral preliminar.
El curso de cada asignatura constará de los siguientes periodos:
Período de selección/línea de base: el sujeto recibe su consentimiento y se somete a evaluaciones de selección para determinar la elegibilidad para el estudio.
Período de tratamiento: El sujeto es tratado y monitoreado por seguridad. Los datos de biomarcadores se obtendrán antes del tratamiento ya intervalos periódicos durante el tratamiento. Los sujetos que permanecen libres de TVNMI de alto grado después de 12 meses de tratamiento del estudio pueden continuar recibiendo tratamiento durante 12 meses adicionales hasta que desarrollen enfermedad de alto grado recurrente, progresión de la enfermedad o toxicidad intolerable, o cumplan con otro criterio de retiro (p. abstinencia, embarazo).
Postoperatorio. El sujeto regresará al sitio de estudio mensualmente hasta 90 días después de la última dosis de inmunoterapia para las evaluaciones de fin de tratamiento. Los sujetos con EA o SAE relacionados clínicamente significativos en curso tendrán un seguimiento adicional después de la visita inicial posterior al tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica por parte del Laboratorio de Patología del NCI como urotelial (carcinoma de células de transición) de vejiga de alto grado no invasivo del músculo de la siguiente manera:
- Carcinoma in situ (CIS) con o sin tumores papilares
- Enfermedad Ta o T1 de alto grado basada en una biopsia/TURBT realizada dentro de las 12 semanas posteriores a la dosis inicial del tratamiento del estudio. Si se requieren múltiples biopsias de vejiga/TURBT para confirmar la elegibilidad, el momento de la última biopsia de vejiga para la dosis inicial del tratamiento del estudio debe ser dentro de las 12 semanas.
- Los pacientes con enfermedad T1 de alto grado persistente en TURBT después de un solo ciclo de inducción de BCG (al menos 5 de 6 dosis) también pueden ser elegibles para este ensayo siempre que el paciente no sea apto quirúrgicamente para la cistectomía según lo considere el investigador o el paciente rechace la cistectomía .
- Sujetos con enfermedad que no responde a BCG según la definición de la Sociedad de Oncología Urológica y la FDA: Los sujetos deben haber recibido al menos dos ciclos de BCG intravesical (al menos 5 de 6 dosis de inducción de BCG y al menos 2 de 3 dosis de mantenimiento de BCG bajo un régimen de mantenimiento o al menos 2 dosis de un ciclo de inducción repetido). Tenga en cuenta la excepción anterior para la enfermedad T1 persistente. No existe un límite superior en la cantidad de BCG anterior que un sujeto puede haber recibido.
- Los pacientes que hayan cumplido con el criterio de elegibilidad anterior deben haber recibido la última dosis de BCG dentro de un año de la inscripción.
- El investigador debe documentar que cree que el sujeto no se beneficiaría de un tratamiento adicional con BCG al momento de ingresar al estudio.
- Edad >= 18 años al momento de firmar el consentimiento informado (FCI). Debido a que actualmente no se dispone de datos de dosis o eventos adversos sobre el uso de Vicineum en combinación con durvalumab en pacientes
- Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:
- Hemoglobina >= 9,0 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3)
- Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L (>75.000 por mm^3)
- Bilirrubina sérica inferior o igual a 1,5 x límite superior normal institucional (LSN).
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) menor o igual a 2,5 x ULN institucional
CL de creatinina >40 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina:
- Varones: creatinina CL (mL/min) = (Peso (kg) x (140 - Edad))/72 x creatinina sérica (mg/dL)
- Mujeres: Creatinina CL (mL/min)= (Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 )/72 x creatinina sérica (mg/dL)
Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas, como se describe a continuación) O antecedentes de esterilización quirúrgica (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
- Mujeres
- Las mujeres >= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año o menopausia inducida por quimioterapia. con última menstruación hace >1 año
- Se desconocen los efectos de Vicineum y durvalumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, todos los sujetos sexualmente activos aceptan usar anticonceptivos de barrera (es decir, condones) mientras reciben el tratamiento del estudio y durante los 120 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil y los hombres cuyas parejas sexuales son WOCBP aceptan usar anticonceptivos de barrera y una segunda forma de anticoncepción mientras reciben el tratamiento del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
- Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo
- El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
- Peso corporal > 30 kg
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
- Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
- Intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >=470 ms. (Cualquier anomalía clínicamente significativa detectada requiere resultados de ECG por triplicado y un intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >=470 ms calculado a partir de 3 ECG).
- Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Vicineum o durvalumab u otros agentes utilizados en el estudio.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Las infecciones del tracto urinario (ITU) están excluidas de ser un criterio de exclusión para el tratamiento a menos que sean de grado 3 o superior.
- Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce si Vicineum y/o durvalumab tienen efectos teratogénicos. En madres lactantes, se debe interrumpir la lactancia ya que estos medicamentos pueden tener un riesgo potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre.
- Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab
- Evidencia de carcinoma urotelial (de células de transición) no vesical por biopsia, citología o imágenes radiológicas en los últimos 2 años de tratamiento (p. carcinoma de células de transición del tracto superior, carcinoma urotelial de uretra).
- Sujetos con hidronefrosis, excepto aquellos sujetos en los que la hidronefrosis ha sido de larga data (es decir, anterior al diagnóstico de CIS, Ta o T1 por más de 2 años) y la evaluación diagnóstica en la selección no muestra evidencia de tumor que cause la hidronefrosis.
- Cualquier otra terapia contra el cáncer (p. ej., quimioterapia, terapia biológica, inmunoterapia, terapia dirigida, terapia endocrina, radioterapia, terapia intravesical, agente en investigación) dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de la terapia del estudio (y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C) que no sea una dosis única de quimioterapia intravesical que esté permitida entre 28 y 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
- El sujeto tiene un diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto cáncer de piel superficial, cáncer de próstata localizado en vigilancia activa o tumores sólidos localizados considerados curados mediante cirugía y no tratados con terapia anticancerosa sistémica y no esperados. requerir terapia contra el cáncer en los próximos 2 años, es decir, mientras el sujeto puede estar tomando el tratamiento del estudio.
- Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [a excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:
- Sujetos con vitíligo o alopecia
- Sujetos con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal
- Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
- Se pueden incluir sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador principal.
- Sujetos con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
- Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
- Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
- Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o a algún excipiente
- Antecedentes de hipersensibilidad a Vicineum o a sus componentes
- Infección activa con tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y prueba de PPD si está indicada), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg), hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH 1 positivo) /2 anticuerpos). Los pacientes con VIH están excluidos de participar en este ensayo clínico porque su inmunodeficiencia confundiría la evaluación de eventos adversos que dificultaría el cumplimiento del objetivo principal. Los sujetos con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los sujetos positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
- Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
- Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de Vicineum o durvalumab
- Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
- Sujetos con convulsiones no controladas
Cualquier toxicidad no resuelta Grado NCI CTCAE >=2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
- Los sujetos con neuropatía de Grado >=2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el Investigador Principal.
- Los sujetos con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el investigador principal.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte de preinclusión: Durvalumab 1500 mg por vía intravenosa (IV) cada 4 semanas (Q4WK) + Vicineum 30 mg
Durvalumab + Vicineum, dosis crecientes.
Se evaluarán hasta 2 niveles de dosis en los primeros 6 a 12 participantes.
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Vicineum se administra en una Fase de Inducción de 12 semanas seguida de una Fase de Mantenimiento durante al menos un año con una opción para un total de hasta 2 años de tratamiento.
Durante la Fase de Inducción, Vicineum se administra una vez por semana durante 12 semanas.
Durante la Fase de Mantenimiento, Vicineum se administra cada dos semanas.
La dosis de Vicineum es de 30 mg en 50 mL de solución salina.
Durvalumab 1500 mg se administra por vía intravenosa (IV) una vez cada 4 semanas durante 12 meses con la opción de continuar la terapia durante 12 meses adicionales (un total de 24 meses) siempre que el participante tolere la terapia y permanezca libre de NMIBC recurrente de alto grado (ver Período de tratamiento a continuación).
La dosis de durvalumab es de 1500 mg.
Si la terapia de mantenimiento opcional continúa durante el segundo año, se administrarán 1500 mg de durvalumab por vía intravenosa una vez cada 3 meses para proporcionar un refuerzo inmunológico.
Otros nombres:
Se puede administrar acetaminofén o medicamentos equivalentes según el estándar institucional a discreción del investigador.
Otros nombres:
Se pueden administrar antihistamínicos (p. ej., difenhidramina) o medicamentos equivalentes según el estándar institucional a discreción del investigador.
Otros nombres:
Biopsia de vejiga en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Resección transuretral de un tumor de vejiga (TURBT) en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Otros nombres:
Citología de orina en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Citología de orina al inicio y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Electrocardiograma (ECG) en el momento de la selección, antes de la infusión de Durvalumb y según esté clínicamente indicado durante el ensayo.
Otros nombres:
Tomografía computarizada (TC) en el momento de la selección y cada 12 meses durante el estudio.
Otros nombres:
Imágenes por resonancia magnética (MRI) en el momento de la selección y cada 12 meses durante el estudio.
Otros nombres:
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Experimental: Cohorte de expansión: Durvalumab 1500 mg intravenoso (IV) cada 4 semanas (Q4WK) + Vicineum 30 mg
Durvalumab + Vicineum, a la dosis máxima tolerada (MTD).
Hasta 24 participantes.
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Vicineum se administra en una Fase de Inducción de 12 semanas seguida de una Fase de Mantenimiento durante al menos un año con una opción para un total de hasta 2 años de tratamiento.
Durante la Fase de Inducción, Vicineum se administra una vez por semana durante 12 semanas.
Durante la Fase de Mantenimiento, Vicineum se administra cada dos semanas.
La dosis de Vicineum es de 30 mg en 50 mL de solución salina.
Durvalumab 1500 mg se administra por vía intravenosa (IV) una vez cada 4 semanas durante 12 meses con la opción de continuar la terapia durante 12 meses adicionales (un total de 24 meses) siempre que el participante tolere la terapia y permanezca libre de NMIBC recurrente de alto grado (ver Período de tratamiento a continuación).
La dosis de durvalumab es de 1500 mg.
Si la terapia de mantenimiento opcional continúa durante el segundo año, se administrarán 1500 mg de durvalumab por vía intravenosa una vez cada 3 meses para proporcionar un refuerzo inmunológico.
Otros nombres:
Se puede administrar acetaminofén o medicamentos equivalentes según el estándar institucional a discreción del investigador.
Otros nombres:
Se pueden administrar antihistamínicos (p. ej., difenhidramina) o medicamentos equivalentes según el estándar institucional a discreción del investigador.
Otros nombres:
Biopsia de vejiga en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Resección transuretral de un tumor de vejiga (TURBT) en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Otros nombres:
Citología de orina en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Citología de orina al inicio y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Electrocardiograma (ECG) en el momento de la selección, antes de la infusión de Durvalumb y según esté clínicamente indicado durante el ensayo.
Otros nombres:
Tomografía computarizada (TC) en el momento de la selección y cada 12 meses durante el estudio.
Otros nombres:
Imágenes por resonancia magnética (MRI) en el momento de la selección y cada 12 meses durante el estudio.
Otros nombres:
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Experimental: Nivel 1, Durvalumab 1500mg intravenoso (IV) cada 4 semanas (Q4WK) + Vicinineum 20 mg
Nivel 1, Durvalumab 1500 mg intravenoso (IV) cada 4 semanas (Q4WK) + Vicineum 20 mg
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Vicineum se administra en una Fase de Inducción de 12 semanas seguida de una Fase de Mantenimiento durante al menos un año con una opción para un total de hasta 2 años de tratamiento.
Durante la Fase de Inducción, Vicineum se administra una vez por semana durante 12 semanas.
Durante la Fase de Mantenimiento, Vicineum se administra cada dos semanas.
La dosis de Vicineum es de 30 mg en 50 mL de solución salina.
Durvalumab 1500 mg se administra por vía intravenosa (IV) una vez cada 4 semanas durante 12 meses con la opción de continuar la terapia durante 12 meses adicionales (un total de 24 meses) siempre que el participante tolere la terapia y permanezca libre de NMIBC recurrente de alto grado (ver Período de tratamiento a continuación).
La dosis de durvalumab es de 1500 mg.
Si la terapia de mantenimiento opcional continúa durante el segundo año, se administrarán 1500 mg de durvalumab por vía intravenosa una vez cada 3 meses para proporcionar un refuerzo inmunológico.
Otros nombres:
Se puede administrar acetaminofén o medicamentos equivalentes según el estándar institucional a discreción del investigador.
Otros nombres:
Se pueden administrar antihistamínicos (p. ej., difenhidramina) o medicamentos equivalentes según el estándar institucional a discreción del investigador.
Otros nombres:
Biopsia de vejiga en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Resección transuretral de un tumor de vejiga (TURBT) en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Otros nombres:
Citología de orina en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Citología de orina al inicio y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Electrocardiograma (ECG) en el momento de la selección, antes de la infusión de Durvalumb y según esté clínicamente indicado durante el ensayo.
Otros nombres:
Tomografía computarizada (TC) en el momento de la selección y cada 12 meses durante el estudio.
Otros nombres:
Imágenes por resonancia magnética (MRI) en el momento de la selección y cada 12 meses durante el estudio.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 2, Durvalumab + Vicineum en la dosis máxima tolerada (MTD)
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Vicineum se administra en una Fase de Inducción de 12 semanas seguida de una Fase de Mantenimiento durante al menos un año con una opción para un total de hasta 2 años de tratamiento.
Durante la Fase de Inducción, Vicineum se administra una vez por semana durante 12 semanas.
Durante la Fase de Mantenimiento, Vicineum se administra cada dos semanas.
La dosis de Vicineum es de 30 mg en 50 mL de solución salina.
Durvalumab 1500 mg se administra por vía intravenosa (IV) una vez cada 4 semanas durante 12 meses con la opción de continuar la terapia durante 12 meses adicionales (un total de 24 meses) siempre que el participante tolere la terapia y permanezca libre de NMIBC recurrente de alto grado (ver Período de tratamiento a continuación).
La dosis de durvalumab es de 1500 mg.
Si la terapia de mantenimiento opcional continúa durante el segundo año, se administrarán 1500 mg de durvalumab por vía intravenosa una vez cada 3 meses para proporcionar un refuerzo inmunológico.
Otros nombres:
Se puede administrar acetaminofén o medicamentos equivalentes según el estándar institucional a discreción del investigador.
Otros nombres:
Se pueden administrar antihistamínicos (p. ej., difenhidramina) o medicamentos equivalentes según el estándar institucional a discreción del investigador.
Otros nombres:
Biopsia de vejiga en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Resección transuretral de un tumor de vejiga (TURBT) en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Otros nombres:
Citología de orina en el momento del cribado y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Citología de orina al inicio y cada 3 meses antes de cada cistoscopia según esquema.
Electrocardiograma (ECG) en el momento de la selección, antes de la infusión de Durvalumb y según esté clínicamente indicado durante el ensayo.
Otros nombres:
Tomografía computarizada (TC) en el momento de la selección y cada 12 meses durante el estudio.
Otros nombres:
Imágenes por resonancia magnética (MRI) en el momento de la selección y cada 12 meses durante el estudio.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de eventos adversos de los grados 1 a 5
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 315 días.
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Los eventos adversos se evaluaron mediante los Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE v5.0).
Un evento adverso no grave es cualquier suceso médico adverso.
Un evento adverso grave es un evento adverso o sospecha de reacción adversa que resulta en la muerte, una experiencia adversa con un medicamento que pone en peligro la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para realizar funciones de la vida normal, anomalía congénita/defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en riesgo al paciente. o sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados mencionados anteriormente.
El grado 1 es leve, el grado 2 es moderado, el grado 3 es grave, el grado 4 pone en peligro la vida y el grado 5 es muerte relacionada con un evento adverso.
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 315 días.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: Desde la inscripción hasta la ocurrencia del evento (recurrencia, progresión); doce semanas.
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La respuesta al tratamiento se determinará para los participantes evaluables que reciban tratamiento y se midió de la siguiente manera: Se sospecha y/o se determina la recurrencia mediante citología de orina y/o examen cistoscópico y luego se confirma patológicamente después de una resección transuretral de tumor de vejiga (TURBT).
La tasa de respuesta completa para el carcinoma in situ (CIS) se define como la ausencia de CIS en las biopsias de seguimiento.
La progresión de la enfermedad se define como la eclipsación de una etapa inferior a una etapa superior (p. ej., Ta a T1-T4 o T1 a T2-4; CIS a T1 o CIS a T2-T4; o cualquier N+ o M+ en estos tumores de alto grado). ).
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Desde la inscripción hasta la ocurrencia del evento (recurrencia, progresión); doce semanas.
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Parámetros farmacocinéticos en orina Concentración máxima (Cmax) de Vicineum
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 1, semana 6, semana 12
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Evaluar los parámetros farmacocinéticos de Vicineum obtenidos mediante muestras de orina.
Vicineum urinario (en ng/mL).
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Línea de base, semana 1, semana 6, semana 12
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Cambio en los niveles del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) entre los que responden y los que no responden
Periodo de tiempo: Valor inicial y posterior al tratamiento con ambos agentes, desde la inscripción hasta las 5 semanas
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Los niveles de PD-L1 se obtendrán al inicio y después del tratamiento con ambos agentes.
El cambio en los niveles se determinará entre las dos mediciones y estos cambios se compararán entre los que responden y los que no responden.
Aunque se espera que tenga un poder estadístico bajo, en cada caso las comparaciones entre las dos categorías de respuesta se realizarán mediante una prueba de suma de rangos de Wilcoxon, y el valor p resultante pretende ayudar a describir las diferencias observadas.
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Valor inicial y posterior al tratamiento con ambos agentes, desde la inscripción hasta las 5 semanas
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Cambio en los niveles de proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) entre los que responden y los que no responden
Periodo de tiempo: basal y después del tratamiento con ambos agentes
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Los niveles de PD-1 se obtendrán al inicio y después del tratamiento con ambos agentes.
El cambio en los niveles se determinará entre las dos mediciones y estos cambios se compararán entre los que responden y los que no responden.
Aunque se espera que tenga un poder estadístico bajo, en cada caso las comparaciones entre las dos categorías de respuesta se realizarán mediante una prueba de suma de rangos de Wilcoxon, y el valor p resultante pretende ayudar a describir las diferencias observadas.
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basal y después del tratamiento con ambos agentes
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Cambio en los niveles del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) entre los participantes que responden y tienen una enfermedad estable (SD) y aquellos con una enfermedad progresiva (PD)
Periodo de tiempo: Valor inicial y posterior al tratamiento, desde la inscripción hasta las 5 semanas
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Los niveles de PD-L1 se obtendrán al inicio y después del tratamiento con ambos agentes.
El cambio se comparará entre aquellos que responden o tienen una enfermedad estable (SD (beneficio clínico = Respuesta completa (CR) + Respuesta parcial (PR) + SD) y aquellos con enfermedad progresiva (PD).
Aunque se espera que tenga un poder estadístico bajo, en cada caso las comparaciones entre las dos categorías de respuesta se realizarán mediante una prueba de suma de rangos de Wilcoxon, y el valor p resultante pretende ayudar a describir las diferencias observadas.
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Valor inicial y posterior al tratamiento, desde la inscripción hasta las 5 semanas
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Cambio en los niveles de proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) entre los participantes que responden y tienen una enfermedad estable (SD) y aquellos con una enfermedad progresiva (PD)
Periodo de tiempo: basal y después del tratamiento
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Los niveles de PD-1 se obtendrán al inicio y después del tratamiento con ambos agentes.
El cambio se comparará entre aquellos que responden o tienen una enfermedad estable (SD (beneficio clínico = Respuesta completa (CR) + Respuesta parcial (PR) + SD) y aquellos con enfermedad progresiva (PD).
Aunque se espera que tenga un poder estadístico bajo, en cada caso las comparaciones entre las dos categorías de respuesta se realizarán mediante una prueba de suma de rangos de Wilcoxon, y el valor p resultante pretende ayudar a describir las diferencias observadas.
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basal y después del tratamiento
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Cambios en los parámetros inmunológicos obtenidos de muestras de sangre.
Periodo de tiempo: línea de base, 3 semanas y 5 semanas
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Todos los participantes evaluables tendrán determinaciones de muchos parámetros inmunológicos al inicio, a los 3 meses y a los 6 meses.
Los cambios en los parámetros obtenidos de las muestras de sangre se determinarán al inicio frente a los 3 meses, y al inicio frente a los 6 meses.
Las comparaciones de los valores pareados se realizarán mediante una prueba de rangos con signos de Wilcoxon y se puede utilizar un ajuste de Hochberg.
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línea de base, 3 semanas y 5 semanas
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Cambios en los parámetros inmunológicos obtenidos de las biopsias
Periodo de tiempo: línea de base, 3 meses y 6 meses
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Todos los participantes evaluables tendrán determinaciones de muchos parámetros inmunológicos al inicio, a los 3 meses y a los 6 meses.
Los cambios en los parámetros obtenidos de las biopsias se obtendrán desde el inicio frente a una única segunda biopsia a los 6 meses.
Las comparaciones de los valores pareados se realizarán mediante una prueba de rangos con signos de Wilcoxon y se puede utilizar un ajuste de Hochberg.
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línea de base, 3 meses y 6 meses
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Supervivencia libre de enfermedades (SSE)
Periodo de tiempo: Evaluado desde el inicio de la terapia hasta la recurrencia de la enfermedad o el último seguimiento; hasta 1 año.
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Se creará una curva SSE utilizando el método de Kaplan-Meier en función de todos los participantes considerados evaluables según haber recibido el tratamiento de protocolo.
La supervivencia SLE se define como el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la recurrencia de la enfermedad o la muerte.
La recurrencia se sospecha y/o se determina mediante citología de orina y/o examen cistoscópico y luego se confirma patológicamente después de una biopsia de vejiga o resección transuretral de tumor de vejiga (TURBT).
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Evaluado desde el inicio de la terapia hasta la recurrencia de la enfermedad o el último seguimiento; hasta 1 año.
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La molécula de adhesión de células epiteliales urinarias (EPCAM) en comparación entre los participantes que tienen una respuesta clínica a la terapia frente a aquellos que no responden
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 1, Semana 2-5, Semana 6, Semana 10 y Semana 12
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Se medirá la EPCAM urinaria y se comparará entre los participantes que tengan una respuesta clínica a la terapia frente a aquellos que no responden.
Aunque se espera que tenga baja potencia, se puede comparar una comparación de los niveles de EPCAM entre las dos categorías de respuesta utilizando una prueba de suma de rango de Wilcoxon, con el valor p resultante destinado a ayudar a describir las diferencias observadas.
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Línea de base, Semana 1, Semana 2-5, Semana 6, Semana 10 y Semana 12
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos graves y/o no graves evaluados según los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v5.0)
Periodo de tiempo: Hasta la finalización del estudio, un promedio de 315 días.
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Aquí se muestra el número de participantes con eventos adversos graves y/o no graves evaluados según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v5.0).
Un evento adverso no grave es cualquier suceso médico adverso.
Un evento adverso grave es un evento adverso o sospecha de reacción adversa que resulta en la muerte, una experiencia adversa con un medicamento que pone en peligro la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para realizar funciones de la vida normal, anomalía congénita/defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en riesgo al paciente. o sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados mencionados anteriormente.
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Hasta la finalización del estudio, un promedio de 315 días.
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Dosis máxima tolerada (MTD) de Durvalumab
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La MTD se identificará en función del nivel de dosis en el que 0 o 1 participante de cada 6 tiene una toxicidad limitante de dosis (DLT).
Una DLT se definirá como cualquier toxicidad de Grado 3 o superior que ocurra durante el período inicial de 6 semanas en el que el sujeto está en tratamiento (es decir, el período de evaluación de DLT).
El grado 3 es grave, el grado 4 pone en peligro la vida y el grado 5 es muerte relacionada con un evento adverso.
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6 semanas
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Dosis máxima tolerada (MTD) de Vicineum
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La MTD se identificará en función del nivel de dosis en el que 0 o 1 participante de cada 6 tiene una toxicidad limitante de dosis (DLT).
Una DLT se definirá como cualquier toxicidad de Grado 3 o superior que ocurra durante el período inicial de 6 semanas en el que el sujeto está en tratamiento (es decir, el período de evaluación de DLT).
El grado 3 es grave, el grado 4 pone en peligro la vida y el grado 5 es muerte relacionada con un evento adverso.
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6 semanas
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Toxicidad limitante de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 6 semanas
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Una DLT se definirá como cualquier toxicidad de Grado 3 o superior que ocurra durante el período inicial de 6 semanas en el que el sujeto está en tratamiento (es decir, el período de evaluación de DLT).
El grado 3 es grave, el grado 4 pone en peligro la vida y el grado 5 es muerte relacionada con un evento adverso.
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6 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Raju Chelluri, M.D., National Cancer Institute (NCI)
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Otros números de identificación del estudio
- 170157
- 17-C-0157
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
- CIF
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .