Durvalumab a vicineum u pacientů s vysoce kvalitním neinvazivním nádorem močového měchýře dříve léčeným Bacillus Calmette-Guerin (BCG)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzeno NCI Laboratory of Pathology jako vysoký stupeň nesvalově invazivního uroteliálního uroteliálního (přechodného buněčného karcinomu) močového měchýře následovně:

  • Carcinoma-in-situ (CIS) s papilárními tumory nebo bez nich
  • Ta nebo T1 onemocnění vysokého stupně na základě biopsie/TURBT provedené do 12 týdnů od počáteční dávky studijní léčby. Pokud je k potvrzení způsobilosti vyžadováno více biopsií močového měchýře/TURBT, načasování poslední biopsie močového měchýře do počáteční dávky studijní léčby musí být do 12 týdnů.
  • Pacienti s přetrvávajícím onemocněním vysokého stupně T1 na TURBT po jediné indukční kúře BCG (alespoň 5 ze 6 dávek) mohou být také způsobilí pro tuto studii za předpokladu, že pacient není chirurgicky způsobilý pro cystektomii, jak se domnívá zkoušející, nebo pacient cystektomii odmítne .
• Subjekty s onemocněním nereagujícím na BCG, jak je definováno Společností urologické onkologie a FDA: Subjekty musí dostat alespoň dva cykly intravezikálního BCG (alespoň 5 ze 6 indukčních dávek BCG a alespoň 2 ze 3 udržovacích dávek BCG v rámci udržovací režim nebo alespoň 2 dávky opakovaného indukčního cyklu). Vezměte prosím na vědomí výše uvedenou výjimku pro přetrvávající onemocnění T1. Neexistuje žádný horní limit pro množství předchozího BCG, který subjekt mohl dostat.
• Pacienti, kteří splnili výše uvedené kritérium způsobilosti, museli dostat poslední dávku BCG do jednoho roku od zařazení.
• Zkoušející musí doložit, že se domnívá, že by subjekt neměl prospěch z další léčby BCG v době vstupu do studie.
• Věk >= 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF). Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití přípravku Vicineum v kombinaci s durvalumabem u pacientů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Hemoglobin >= 9,0 g/dl
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (> 1500 na mm^3)
  • Počet krevních destiček >= 75 x 10^9/l (>75 000 na mm^3)
  • Sérový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) menší nebo rovno 2,5 x institucionální ULN

  • Kreatinin CL > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

    • Muži: Kreatinin CL (ml/min) = (hmotnost (kg) x (140 - věk))/72 x sérový kreatinin (mg/dl)
    • Ženy: Kreatinin CL (ml/min)= (hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 )/72 x sérový kreatinin (mg/dl)

• Ženské subjekty musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. post-menopauzální, jak je popsáno níže), NEBO s anamnézou chirurgické sterilizace (hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.

  • Ženy
  • Ženy ve věku >= 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem nebo prodělaly menopauzu vyvolanou chemoterapií s poslední menstruací před > 1 rokem
• Účinky Vicinea a durvalumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu všichni sexuálně aktivní jedinci souhlasí s používáním bariérové ​​antikoncepce (tj. kondomů) při podávání studijní léčby a po dobu 120 dnů po jejich poslední dávce studijní léčby. Subjekty ve fertilním věku a subjekty mužského pohlaví, jejichž sexuální partneři jsou WOCBP, souhlasí s používáním bariérové ​​antikoncepce a druhé formy antikoncepce při podávání studijní léčby a po dobu 4 měsíců po jejich poslední dávce studijní léčby. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Písemný informovaný souhlas získaný od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
• Tělesná hmotnost > 30 kg

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >=470 ms. (Jakékoli zjištěné klinicky významné abnormality vyžadují trojité výsledky EKG a průměrný QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >=470 ms vypočítaných ze 3 EKG.)
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako Vicineum nebo durvalumab nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Infekce močových cest (UTI) jsou vyloučeny z vylučovacího kritéria pro léčbu, pokud nejsou stupně 3 nebo vyšší.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože není známo, zda má Vicineum a/nebo durvalumab nějaké teratogenní účinky. U kojících matek by mělo být kojení přerušeno, protože tyto léky mohou představovat potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu
• Důkaz uroteliálního (přechodného buněčného) karcinomu jiného než močového měchýře biopsií, cytologií nebo radiologickým zobrazením během posledních 2 let léčby (např. karcinom z přechodných buněk horního traktu, uretrální uroteliální karcinom).
• Subjekty s hydronefrózou, s výjimkou těch subjektů, kde hydronefróza byla dlouhodobá (tj. předchází diagnóze CIS, Ta nebo T1 o více než 2 roky) a diagnostické hodnocení při screeningu neukazuje žádné známky nádoru způsobujícího hydronefrózu.
• Jakákoli jiná protinádorová terapie (např. jiná než jedna dávka intravezikální chemoterapie, která je povolena mezi 28 dny a 14 dny před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt má diagnózu jiného zhoubného nádoru během 2 let před první dávkou studijní léčby, s výjimkou povrchové rakoviny kůže, lokalizované rakoviny prostaty při aktivním sledování nebo lokalizovaných solidních nádorů považovaných za vyléčené chirurgicky a neléčené systémovou protinádorovou terapií a neočekávané vyžadovat protirakovinnou terapii v příštích 2 letech, tj. zatímco subjekt může užívat studijní léčbu.
• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Subjekty s vitiligem nebo alopecií
  • Subjekty s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeny, ale pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím
  • Subjekty s celiakií kontrolované pouze dietou
• Primární imunodeficience v anamnéze.
• Historie alogenní transplantace orgánů.
• Hypersenzitivita na durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Anamnéza přecitlivělosti na Vicineum nebo jeho složky
• Aktivní infekce tuberkulózou (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření PPD, je-li indikováno), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1) /2 protilátky). Pacienti s HIV jsou vyloučeni z účasti na této klinické studii, protože jejich imunodeficience by zmařila hodnocení nežádoucích účinků, což by bránilo splnění primárního cíle. Subjekty s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Subjekty pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilé pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů před první dávkou Vicinea nebo durvalumabu
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Subjekty s nekontrolovanými záchvaty

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň >=2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Subjekty se stupněm >=2 neuropatie budou hodnoceny případ od případu po konzultaci s hlavním zkoušejícím.
  • Subjekty s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovala, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s hlavním zkoušejícím.