Durvalumab e vicineum in soggetti con carcinoma della vescica non muscolo-invasivo di alto grado precedentemente trattati con Bacillus Calmette-Guerin (BCG)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I pazienti devono avere una conferma istologica o citologica dal Laboratorio di Patologia dell'NCI come uroteliale non muscolo-invasivo di alto grado (carcinoma a cellule transizionali) della vescica come segue:

  • Carcinoma in situ (CIS) con o senza tumori papillari
  • - Malattia Ta o T1 di alto grado basata su biopsia/TURBT eseguita entro 12 settimane dalla dose iniziale del trattamento in studio. Se sono necessarie più biopsie della vescica/TURBT per confermare l'idoneità, i tempi dell'ultima biopsia della vescica alla dose iniziale del trattamento in studio devono essere entro 12 settimane.
  • Anche i pazienti con malattia persistente di alto grado T1 sottoposti a TURBT dopo un singolo ciclo di induzione di BCG (almeno 5 dosi su 6) possono essere idonei per questo studio a condizione che il paziente non sia chirurgicamente idoneo per la cistectomia come ritenuto dallo sperimentatore o il paziente rifiuti la cistectomia .
• Soggetti con malattia che non risponde al BCG come definito dalla Society of Urological Oncology e dalla FDA: i soggetti devono aver ricevuto almeno due cicli di BCG intravescicale (almeno 5 su 6 dosi di induzione di BCG e almeno 2 su 3 dosi di mantenimento di BCG in un regime di mantenimento o almeno 2 dosi di un ciclo di induzione ripetuto). Si prega di notare l'eccezione di cui sopra per la malattia T1 persistente. Non esiste un limite massimo per la quantità di BCG precedente che un soggetto può aver ricevuto.
• I pazienti che hanno soddisfatto il criterio di ammissibilità di cui sopra devono aver ricevuto l'ultima dose di BCG entro un anno dall'arruolamento.
• Lo sperimentatore deve documentare di ritenere che il soggetto non beneficerebbe di un ulteriore trattamento con BCG al momento dell'ingresso nello studio.
• Età >= 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF). Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di Vicineum in combinazione con durvalumab nei pazienti
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1

• Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

  • Emoglobina >= 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
  • Conta piastrinica >= 75 x 10^9/L (>75.000 per mm^3)
  • Bilirubina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) minore o uguale a 2,5 x ULN istituzionale

  • Creatinina CL>40 mL/min dalla formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o dalla raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

    • Maschi: Creatinina CL (mL/min) = (Peso (kg) x (140 - Età))/72 x creatinina sierica (mg/dL)
    • Femmine: Creatinina CL (mL/min)= (Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 )/72 x creatinina sierica (mg/dL)

• I soggetti di sesso femminile devono essere in potenziale non riproduttivo (ovvero post-menopausa come descritto di seguito) OPPURE anamnesi di sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o devono avere un test di gravidanza su siero negativo all'ingresso nello studio.

  • Donne
  • Le donne >= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa o hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con le ultime mestruazioni >1 anno fa
• Gli effetti di Vicineum e durvalumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, tutti i soggetti sessualmente attivi accettano di utilizzare contraccettivi di barriera (ad es. preservativi) durante il trattamento in studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Soggetti di sesso femminile in età fertile e soggetti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP accettano di utilizzare la contraccezione di barriera e una seconda forma di contraccezione durante il trattamento in studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
• Peso corporeo > 30 kg

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >=470 ms. (Qualsiasi anomalia clinicamente significativa rilevata richiede risultati ECG triplicati e un intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >=470 ms calcolata da 3 ECG.)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Vicineum o durvalumab o altri agenti utilizzati nello studio.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. Le infezioni del tratto urinario (UTI) sono escluse dall'essere un criterio di esclusione per il trattamento a meno che non siano di grado 3 o superiore.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché non è noto se Vicineum e/o durvalumab abbiano effetti teratogeni. Nelle madri che allattano, l'allattamento al seno deve essere interrotto in quanto questi farmaci possono avere il rischio potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre.
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab
• Evidenza di carcinoma uroteliale non vescicale (a cellule di transizione) mediante biopsia, citologia o imaging radiologico negli ultimi 2 anni di trattamento (ad es. carcinoma a cellule transizionali del tratto superiore, carcinoma uroteliale uretrale).
• Soggetti con idronefrosi, ad eccezione di quei soggetti in cui l'idronefrosi è di lunga data (cioè, precede la diagnosi di CIS, Ta o T1 di più di 2 anni) e la valutazione diagnostica allo screening non mostra evidenza di tumore che causa l'idronefrosi.
• Qualsiasi altra terapia antitumorale (ad es. chemioterapia, terapia biologica, immunoterapia, terapia mirata, terapia endocrina, radioterapia, terapia intravescicale, agente sperimentale) entro 28 giorni dalla prima dose della terapia in studio (ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) diverso da una singola dose di chemioterapia intravescicale che è consentita tra 28 giorni e 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Il soggetto ha una diagnosi di un altro tumore maligno entro 2 anni prima della prima dose del trattamento in studio, ad eccezione del carcinoma cutaneo superficiale, del carcinoma prostatico localizzato sotto sorveglianza attiva o dei tumori solidi localizzati ritenuti guariti dalla chirurgia e non trattati con terapia antitumorale sistemica e non previsti richiedere una terapia antitumorale nei prossimi 2 anni, ovvero mentre il soggetto potrebbe assumere il trattamento in studio.
• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente.

• Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse le malattie infiammatorie intestinali [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Soggetti con vitiligine o alopecia
  • Soggetti con ipotiroidismo (ad es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • Possono essere inclusi soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni, ma solo previa consultazione con il Principal Investigator
  • Soggetti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Storia di immunodeficienza primaria.
• Storia del trapianto d'organo allogenico.
• Storia di ipersensibilità a durvalumab o a qualsiasi eccipiente
• Storia di ipersensibilità al Vicineum o ai suoi componenti
• Infezione attiva da tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test PPD se indicato), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (positivo HIV 1 /2 anticorpi). I pazienti con HIV sono esclusi dalla partecipazione a questa sperimentazione clinica perché la loro immunodeficienza confonderebbe la valutazione degli eventi avversi che ostacolerebbero il raggiungimento dell'obiettivo primario. Sono idonei i soggetti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I soggetti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Ricevimento della vaccinazione vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di Vicineum o durvalumab
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Soggetti con crisi epilettiche incontrollate

• Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE >=2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

  • I soggetti con neuropatia di grado >=2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il ricercatore principale.
  • I soggetti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il ricercatore principale.