Дурвалумаб и вицинеум у пациентов с неинвазивным раком мочевого пузыря высокой степени злокачественности, ранее получавших лечение бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный Лабораторией патологии NCI как немышечно-инвазивный уротелиальный (переходно-клеточный рак) мочевого пузыря высокой степени злокачественности следующим образом:

  • Карцинома in situ (CIS) с папиллярными опухолями или без них
  • Заболевание Ta или T1 высокой степени на основании биопсии/ТУР, выполненной в течение 12 недель после начальной дозы исследуемого препарата. Если для подтверждения соответствия требованиям требуется несколько биопсий мочевого пузыря/ТУРПЖ, время между последней биопсией мочевого пузыря и начальной дозой исследуемого препарата должно быть в пределах 12 недель.
  • Пациенты с персистирующим заболеванием высокой степени T1 после трансуретральной резекции мочевого пузыря после однократного индукционного курса БЦЖ (не менее 5 из 6 доз) также могут иметь право на участие в этом исследовании при условии, что пациент хирургически непригоден для цистэктомии по мнению исследователя или пациент отказывается от цистэктомии. .
• Субъекты с резистентным к БЦЖ заболеванием, как это определено Обществом урологической онкологии и FDA: Субъекты должны получить не менее двух курсов внутрипузырного введения БЦЖ (не менее 5 из 6 вводных доз БЦЖ и не менее 2 из 3 поддерживающих доз БЦЖ под поддерживающей терапии или не менее 2 доз повторного индукционного курса). Обратите внимание на приведенное выше исключение для стойкого заболевания T1. Не существует верхнего предела количества ранее полученной БЦЖ субъектом.
• Пациенты, соответствующие вышеуказанному критерию приемлемости, должны были получить последнюю дозу БЦЖ в течение года после включения в исследование.
• Исследователь должен документально подтвердить, что он/она считает, что дополнительное лечение БЦЖ не принесет пользы субъекту на момент включения в исследование.
• Возраст >= 18 лет на момент подписания формы информированного согласия (ICF). Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении вицинеума в комбинации с дурвалумабом у пациентов.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин >= 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5 x 10^9/л (> 1500 на мм^3)
  • Количество тромбоцитов >= 75 x 10^9/л (>75 000 на мм^3)
  • Билирубин сыворотки меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ВГН).
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) меньше или равно 2,5 x ВГН учреждения

  • CL креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или по 24-часовому сбору мочи для определения клиренса креатинина:

    • Мужчины: CL креатинина (мл/мин) = (вес (кг) x (140 – возраст))/72 x креатинин сыворотки (мг/дл)
    • Женщины: клиренс креатинина (мл/мин) = (вес (кг) x (140 - возраст) x 0,85)/72 x креатинин сыворотки (мг/дл)

• Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т. е. быть в постменопаузе, как описано ниже), ИЛИ иметь историю хирургической стерилизации (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия), либо должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование.

  • Женщины
  • Женщины >= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями> 1 года назад или у них была менопауза, вызванная химиотерапией. с последними менструациями >1 года назад
• Влияние вицинеума и дурвалумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине все сексуально активные субъекты соглашаются использовать барьерную контрацепцию (т. е. презервативы) во время получения исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Субъекты женского пола с детородным потенциалом и субъекты мужского пола, чьи сексуальные партнеры являются WOCBP, соглашаются использовать барьерную контрацепцию и вторую форму контрацепции во время получения исследуемого лечения и в течение 4 месяцев после их последней дозы исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Письменное информированное согласие, полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Масса тела > 30 кг

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF) >=470 мс. (Любые обнаруженные клинически значимые отклонения требуют трех повторных результатов ЭКГ и среднего интервала QT, скорректированного с учетом частоты сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) >=470 мс, рассчитанного по 3 ЭКГ.)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с вицинеумом или дурвалумабом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) не являются критерием исключения для лечения, за исключением случаев, когда они имеют степень 3 или выше.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку неизвестно, обладают ли вицинеум и/или дурвалумаб какими-либо тератогенными эффектами. Кормящим матерям следует прекратить грудное вскармливание, поскольку эти препараты могут иметь потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб.
• Доказательства уротелиальной (переходно-клеточной) карциномы, не связанной с мочевым пузырем, по данным биопсии, цитологии или радиологической визуализации в течение последних 2 лет лечения (например, переходно-клеточная карцинома верхних мочевых путей, уротелиальная карцинома уретры).
• Субъекты с гидронефрозом, за исключением тех, у кого гидронефроз был давним (т. е. предшествует диагнозу CIS, Ta или T1 более чем на 2 года) и диагностическая оценка при скрининге не показывает признаков опухоли, вызывающей гидронефроз.
• Любая другая противораковая терапия (например, химиотерапия, биологическая терапия, иммунотерапия, таргетная терапия, эндокринная терапия, лучевая терапия, внутрипузырная терапия, исследуемый агент) в течение 28 дней после первой дозы исследуемой терапии (и в течение 6 недель для нитромочевины или митомицина С) за исключением разовой дозы внутрипузырной химиотерапии, которая разрешена в период от 28 до 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект имеет диагноз другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до первой дозы исследуемого лечения, за исключением поверхностного рака кожи, локализованного рака предстательной железы при активном наблюдении или локализованных солидных опухолей, считающихся излеченными хирургическим путем и не леченных системной противоопухолевой терапией и не ожидаемых. требовать противоопухолевой терапии в течение следующих 2 лет, т. е. пока субъект может принимать исследуемое лечение.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида.

• Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системная красная волчанка, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

  • Субъекты с витилиго или алопецией
  • Субъекты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилен при заместительной гормональной терапии
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Субъекты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с главным исследователем.
  • Субъекты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• В анамнезе первичный иммунодефицит.
• История аллогенной трансплантации органов.
• Гиперчувствительность к дурвалумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• История гиперчувствительности к вицинеуму или его компонентам.
• Активная инфекция туберкулезом (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тест PPD, если показано), гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg), гепатит C или вирус иммунодефицита человека (положительный результат на ВИЧ 1 /2 антитела). Пациенты с ВИЧ исключены из участия в этом клиническом испытании, потому что их иммунодефицит запутал бы оценку нежелательных явлений, что помешало бы достижению основной цели. Субъекты с прошлой или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• История лептоменингеального карциноматоза
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы вицинеума или дурвалумаба.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Субъекты с неконтролируемыми припадками

• Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade>=2 от предыдущей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения

  • Субъекты с невропатией степени >=2 будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с главным исследователем.
  • Субъекты с необратимой токсичностью, обострение которых при лечении дурвалумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с главным исследователем.