Durvalumab och Vicineum hos patienter med höggradig icke-muskelinvasiv blåscancer som tidigare behandlats med Bacillus Calmette-Guerin (BCG)

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat av NCI Laboratory of Pathology som höggradigt icke-muskelinvasivt urotelial (övergångscellscancer) i urinblåsan enligt följande:

  • Carcinoma-in-situ (CIS) med eller utan papillära tumörer
  • Höggradig Ta- eller T1-sjukdom baserad på en biopsi/TURBT utförd inom 12 veckor efter den initiala dosen av studiebehandlingen. Om flera blåsbiopsier/TURBT krävs för att bekräfta kvalificering, måste tidpunkten för den sista blåsbiopsien till den initiala dosen av studiebehandlingen vara inom 12 veckor.
  • Patienter med ihållande T1 höggradig sjukdom på TURBT efter en enda induktionskur av BCG (minst 5 av 6 doser) kan också vara berättigade till denna prövning förutsatt att patienten är kirurgiskt olämplig för cystektomi enligt utredarens bedömning eller att patienten avböjer cystektomi .
• Patienter med BCG-reagerande sjukdom enligt definition av Society of Urologic Oncology och FDA: Försökspersoner måste ha fått minst två kurer med intravesikal BCG (minst 5 av 6 induktionsdoser av BCG och minst 2 av 3 underhållsdoser av BCG under en underhållsbehandling eller minst 2 doser av en upprepad induktionskur). Observera undantaget ovan för ihållande T1-sjukdom. Det finns ingen övre gräns för mängden tidigare BCG en patient kan ha fått.
• Patienter som har uppfyllt behörighetskriteriet ovan måste ha fått den sista BCG-dosen inom ett år efter inskrivningen.
• Utredaren måste dokumentera att han/hon tror att försökspersonen inte skulle dra nytta av ytterligare BCG-behandling vid tidpunkten för studiestart.
• Ålder >= 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke (ICF). Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av Vicineum i kombination med durvalumab hos patienter
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1

• Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin >= 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3)
  • Trombocytantal >= 75 x 10^9/L (>75 000 per mm^3)
  • Serumbilirubin mindre än eller lika med 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN).
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) mindre än eller lika med 2,5 x institutionell ULN

  • Kreatinin CL>40 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urininsamling för bestämning av kreatininclearance:

    • Hanar: Kreatinin CL (mL/min) = (Vikt (kg) x (140 - Ålder))/72 x serumkreatinin (mg/dL)
    • Honor: Kreatinin CL (mL/min)= (Vikt (kg) x (140 - Ålder) x 0,85 )/72 x serumkreatinin (mg/dL)

• Kvinnliga försökspersoner måste antingen ha icke-reproduktionspotential (d.v.s. postmenopausalt enligt beskrivningen nedan) ELLER historia av kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid studiestart.

  • Kvinnor
  • Kvinnor >= 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för mer än 1 år sedan, eller haft kemoterapi-inducerad klimakteriet med senaste mens för >1 år sedan
• Effekterna av Vicineum och durvalumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning samtycker alla sexuellt aktiva försökspersoner till att använda barriärpreventivmedel (d.v.s. kondomer) medan de får studiebehandling och i 120 dagar efter sin sista dos av studiebehandlingen. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner vars sexuella partner är WOCBP samtycker till att använda barriärpreventivmedel och en andra form av preventivmedel medan de får studiebehandling och i 4 månader efter sin sista dos av studiebehandlingen. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Skriftligt informerat samtycke erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs
• Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
• Kroppsvikt > 30 kg

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) >=470 ms. (Alla kliniskt signifikanta avvikelser som upptäcks kräver tredubbla EKG-resultat och ett genomsnittligt QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) >=470 ms beräknat från 3 EKG.)
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som Vicineum eller durvalumab eller andra medel som används i studien.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Urinvägsinfektioner (UVI) är uteslutna från att vara ett uteslutningskriterium för behandling om de inte är grad 3 eller högre.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom det är okänt om Vicineum och/eller durvalumab har några teratogena effekter. Hos ammande mödrar bör amning avbrytas eftersom dessa läkemedel kan ha en potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling.
• All tidigare behandling med en PD1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab
• Bevis på icke-blåsan urotelial (övergångscell) karcinom genom biopsi, cytologi eller radiologisk avbildning under de senaste 2 årens behandling (t.ex. övergångscellkarcinom i övre trakten, uretrale urotelkarcinom).
• Patienter med hydronefros, förutom de patienter där hydronefros har varit långvarig (d.v.s. föregår diagnosen CIS, Ta eller T1 med mer än 2 år) och diagnostisk utvärdering vid screening visar inga tecken på att tumören orsakar hydronefros.
• All annan anticancerterapi (t.ex. kemoterapi, biologisk terapi, immunterapi, riktad terapi, endokrin terapi, strålbehandling, intravesikal terapi, prövningsmedel) inom 28 dagar efter den första dosen av studieterapin (och inom 6 veckor för nitrosourea eller mitomycin C) annat än en enkeldos intravesikal kemoterapi som är tillåten mellan 28 dagar och 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Försökspersonen har en diagnos på en annan malignitet inom 2 år före den första dosen av studiebehandlingen, förutom ytlig hudcancer, lokaliserad prostatacancer vid aktiv övervakning eller lokaliserade solida tumörer som anses botade genom kirurgi och inte behandlas med systemisk anticancerterapi och inte förväntas att kräva anticancerterapi under de kommande 2 åren, dvs medan försökspersonen kan ta studiebehandling.
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Personer med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonell ersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Försökspersoner utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med huvudutredaren
  • Försökspersoner med celiaki kontrollerad av enbart diet
• Historik av primär immunbrist.
• Historik om allogen organtransplantation.
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab eller något hjälpämne
• Historik med överkänslighet mot Vicineum eller dess komponenter
• Aktiv infektion med tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd, och PPD-testning om indicerat), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat, hepatit C eller humant immunbristvirus (positivt HIV 1) /2 antikroppar). Patienter med HIV utesluts från att delta i denna kliniska prövning eftersom deras immunbrist skulle förvirra utvärderingen av biverkningar som skulle hindra att det primära målet uppnås. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Försökspersoner som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före den första dosen av Vicineum eller durvalumab
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
• Försökspersoner med okontrollerade anfall

• Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade >=2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna

  • Försökspersoner med neuropati av grad >=2 kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med huvudutredaren.
  • Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab får endast inkluderas efter samråd med huvudutredaren.