药物遗传学对伊马替尼血浆水平和反应的影响
研究某些代谢酶和膜转运蛋白的遗传多态性对慢性粒细胞白血病患者血浆水平和伊马替尼分子反应的可能作用
伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗费城阳性慢性粒细胞白血病。 尽管伊马替尼具有疗效和良好的药代动力学特征，但伊马替尼血浆浓度存在较大的个体差异，这可能导致治疗失败和疾病进展。 与伊马替尼的吸收、分布、代谢和排泄相关的基因多态性可能影响生物利用度，从而影响对药物的反应。
该研究旨在探讨遗传多态性对某些代谢酶 [CYP3A5*3 (rs776746)、CYP2C8*3 (rs11572080 和 rs10509681)] 和膜转运蛋白 [ABCB1 2677G>T/A (rs2032582) 和 SLC22A1 1222A > G (rs628031)] 通过 PCR 检测 CML 患者伊马替尼的血浆水平（通过 HPLC-UV）和分子反应（MMR）。
该研究还旨在为 CML 患者提供个性化的治疗选择，从而可能改善反应并减少副作用。
研究概览
详细说明
介绍：
慢性粒细胞白血病 (CML) 是一种骨髓增生性疾病，每 100,000 名成年人中有 1 至 2 例发病。 它约占成人新诊断白血病病例的 15%。
在 21 世纪初引入的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 伊马替尼被认为是治疗 CML 的突破。 在绝大多数患者中，伊马替尼治疗会诱导细胞遗传学甚至分子反应，且 BCR-ABL1 转录水平非常低或检测不到。 这些患者没有进展为急变危象。 然而，伊马替尼不能治愈这种疾病，因为它无法根除白血病干细胞，因此为复发提供了潜在的储存库。
尽管伊马替尼具有疗效和良好的药代动力学特征，但伊马替尼血浆浓度存在较大的个体差异，这可能导致治疗失败和疾病进展。
与伊马替尼的吸收、分布、代谢和排泄相关的基因多态性可能影响生物利用度，从而影响对药物的反应。
研究目的：
该研究旨在探讨遗传多态性对某些代谢酶 [CYP3A5 * 3 (rs 776746)、CYP2C8 * 3 (rs 11572080 和 rs 10509681)] 和膜转运蛋白 [ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) 的可能影响和 SLC22A1 1222 A > G (rs 628031)] 对 CML 患者伊马替尼血浆水平和分子反应 (MMR) 的影响。
这些多态性是根据它们与伊马替尼药代动力学的相关性以及它们在高加索人中的频率来选择的。
该研究还旨在为 CML 患者提供个性化的治疗选择，从而可能改善反应并减少副作用。
患者和方法：
患者：
该研究将包括有慢性期 CML 血液学、细胞遗传学和分子诊断记录的患者，他们在南埃及癌症研究所 (SECI) 的肿瘤内科接受每天 400 毫克口服伊马替尼连续治疗至少 12 个月， Assiut。 埃及。
排除标准是：伊马替尼治疗的持续时间少于 12 个月，对治疗的依从性差以及 BCR-ABL1 激酶结构域中基因突变的鉴定。
根据患者对伊马替尼的分子反应，将患者分为 2 组，如下所示：
第 I 组：具有 MMR 的 CML 患者 第 II 组：没有 MMR 的 CML 患者 将比较两组患者的伊马替尼血浆水平和选定的遗传多态性。
方法：
采血：
三份血液样本（每份 3 毫升）将通过静脉穿刺收集到含有 EDTA 的试管中，用于测量伊马替尼血浆水平、BCR-ABL1 转录水平的测量和用于基因分型。
伊马替尼谷浓度测定：
将在前一次剂量（谷）后 24 小时后以及定期使用药物至少 5 天以确保达到稳态后收集血样。 在采集后 1 小时内，血液样本将在室温下以 3,000 rpm 的转速离心 10 分钟，并在 -20°C 下储存直至分析。
伊马替尼的血浆水平将根据 Barratt 等人描述的方法通过具有紫外线检测的高效液相色谱法 (HPLC-UV) 进行测量。
BCR-ABL1转录水平的测量：
总RNA将通过可用的RNA提取试剂盒从外周血白细胞中提取。 BCR-ABL1 转录水平将通过使用实时聚合酶链反应 (PCR) 分析进行量化，以评估伊马替尼治疗 12 个月后对伊马替尼的分子反应。
基因分型：
DNA 将通过可用的 DNA 提取试剂盒从白细胞中提取，并将储存在 -80°C 直至基因分型。
将通过 PCR 对 CYP3A5 * 3 (rs 776746)、CYP2C8 * 3 (rs 11572080 和 rs 10509681)、ABCB1 2677 G>T/A (rs 2032582) 和 SLC22A1 1222 A > G (rs 628031) 进行基因分型
研究类型
注册 (实际的)
联系人和位置
学习地点
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Assiut、埃及
- South Egypt Cancer Institute
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 费城阳性 CML 的血液学、细胞遗传学和分子诊断记录
- 伊马替尼治疗至少 12 个月
排除标准：
- 治疗依从性差
- 鉴定 BCR-ABL1 激酶结构域中的基因突变。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
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患有 MMR 的 CML 患者
通过 HPLC-UV 检测血浆水平上的 CYP3A5*3 、CYP2C8*3 、ABCG2 421 C>A 和 SLC22A1 1222A > G SNP，以及通过 PCR 检测伊马替尼的分子反应
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聚合酶链反应
高效液相色谱-紫外
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无 MMR 的 CML 患者
通过 HPLC-UV 检测血浆水平上的 CYP3A5*3 、CYP2C8*3 、ABCG2 421 C>A 和 SLC22A1 1222A > G SNP，以及通过 PCR 检测伊马替尼的分子反应
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聚合酶链反应
高效液相色谱-紫外
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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对伊马替尼的主要分子反应
大体时间：开始用药后 12 个月
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对伊马替尼治疗的主要分子反应 (MMR) 定义为 BCR-ABL1 RNA 水平在国际量表上≤ 0.1%（一种共识标准化测量量表，旨在允许在任何采用其使用的实验室中直接比较 BCR-ABL1 RNA 水平） .
国际量表经过专门设计，根据定义，100% 是早期慢性期 CML 中 BCR-ABL1 RNA 治疗前基线水平的中位数，从基线降低 1,000 倍定义为 0.1% (MMR)（按，
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开始用药后 12 个月
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Safwat Mangoura、Pharmacology department, Faculty of Medicine, Assiut University
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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